一、肺癌免疫治疗的进展（论文文献综述）
何金涛,丁莹莹[1]（2022）在《肺癌免疫治疗疗效预测的影像学研究进展》文中研究指明肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,预后差,这与肺癌患者就诊时多为晚期有关。免疫治疗是目前晚期肺癌新兴的治疗手段,但即使相同分期的晚期肺癌患者免疫治疗疗效差异很大,部分患者治疗无效。因此,晚期肺癌免疫治疗的疗效预测至关重要,其有助于临床医生制定个体化的治疗方案。国内外学者已尝试多种影像学方法预测肺癌免疫治疗疗效,并取得了一定进展。本文就影像学在晚期肺癌免疫治疗疗效预测研究领域的进展进行综述,以便读者全面认识现有影像学方法的优势和局限性,为今后更好地开展肺癌免疫治疗疗效预测相关研究提供思路。
吕佩昀[2]（2021）在《基于生物信息学对非小细胞肺癌差异基因分析和MKI67临床意义探讨》文中研究指明目的:肺癌目前是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤,针对早期肺癌的诊断及预后评估显得尤为重要。通过对肺癌差异表达基因的探索疾病发生、发展,肺癌的治疗已从传统的手术治疗、放化疗发展为包括靶向和免疫治疗等综合性治疗,肺癌的治疗将逐渐个体化、精准化。寻找肺癌患者差异性基因的分子靶点具有重要的临床指导作用,本文研究旨在:1.基于生物信息学的方法分析非小细胞肺癌（NSCLC）与正常肺组织差异表达的基因,挑选出在NSCLC发生发展过程中的核心基因,探索差异基因的生物学功能,评估其在肺癌治疗中作为分子靶点的可行性。2.验证目标基因MKI67在肺癌发生发展中的地位,研究其和NSCLC患者临床病理分期、预后的关系。分析MKI67在NSCLC发生发展的分子机制,探讨其作为生物标志物对NSCLC患者在诊断与评估预后的中的价值,辅助临床手术患者术后辅助治疗方案制定可行性以及为治疗提供新的分子靶点的潜力。方法:1.NSCLC的生信分析（1）差异表达基因筛选及聚类分析（1）从TCGA数据库（The Cancer Genome Atlas）下载NSCLC基因表达RNA测序（RNAseq）数据集。使用软件R语言（version 4.0.3）及DESeq2软件包对NSCLC与正常肺组织差异表达基因（DEGs）进行筛选。（2）从UCSC Xena（https://xenabrowser.net/hub/）（数据基于TCGA数据库）下载NSCLC肺癌样本的RNA-seq的归一化数据和临床数据,并用WGCNA软件包将临床表型相关的模块基因进行聚类分析。（2）将聚类分析得到的模块基因对差异基因进行验证并进行功能分析（1）通过WGCNA软件包筛选得到的协同表达的基因网络导入Cytoscape3.7.2中,利用cytohubba插件提取出关键子网络,利用MCC等12种算法,按照权重筛选出其中的hub基因。（2）利用Fun Rich3.1.3软件,通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）、基因本体论（Gene ontology,GO）分析、KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes）通路富集分析、蛋白质相互作用（Protein Protein Interaction,PPI）对其发生发展机制进行探讨。（3）通过Kaplan-Meier plotter数据库（https://kmplot.com/analysis）对部分基因的差异表达进行生存分析2.MKI67在NSCLC中表达及临床意义通过初步生信分析,验证NSCLC在实际临床应用中常用标志物Ki67的编码基因MKI67的差异表达情况,,并联合临床数据进一步探讨。（1）MKI67与临床病理关系收集2015年3月-2019年10月就诊于吉林大学中日联谊医院胸外科438名手术患者临床资料。其中男性患者208人,女性患者230人;I期患者368人,II期患者34,III期患者31,IV患者2人。Ki67低表达（≤50%）患者364人,高表达（>50%）患者74人。利用SPSS软件分析Ki67高表达与患者性别,吸烟指数,肿瘤最大直径,临床分期等临床病理特征关系。（2）利用在线数据库对MKI67进行生物信息学分析及验证（1）使用Oncomine数据库分析NSCLC患者癌组织与癌旁组织,不同肿瘤类型中MKI67的表达情况。（2）利用人类蛋白质表达图集（The Human Protein Atlas,HPA）在线数据库,分析MKI67在人体中的生物学功能、表达水平及分布。（3）通过Kaplan-Meier plotter在线数据库进行对NSCLC不同病理类型分别进行生存分析,评估MKI67作为NSCLC潜在的预后生物标志物、治疗靶基因的临床价值。结果:1.NSCLC预后相关基因生物信息学分析（1）NSCLC与正常肺组织差异表达基因的筛选从TCGA数据库中的NSCLC的1146个样本中,我们通过差异分析筛选出以NEK2、KIF4A、CDC20、TYMS、TEK、TOP2A、EXO1等为显着差异的上调基因3631个,以TEK、RTKN2、RAMP2、ACVRL1、EMP2、SEMA3G等为显着差异的下调基因1944个。通过WGCNA聚类分析得到与周围基因高度相关性的中枢基因CDCA5、KIF2C、MYBL2、TPX2、KIF4A、CDC45、CENPA、DEPDC1、CCNB2等。（2）核心基因的确定和功能分析利用Cytoscape3.7.2中的cytohubba插件分析共同差异表达基因的网络,利用MCC等12总算法筛选出处于网络中的核心基因,包括NEK2、KIF4A、TEK、TOP2A等。主要富集在信号通讯、细胞生长及维持、信号传导、免疫应答。且多数上调基因的高表达意味着患者更差的临床预后。2.MKI67在NSCLC组织中的表达及临床意义通过上述生信分析,明确MKI67基因在肺癌组织中与正常组织表达具有明显差异,得到其相关基因表达网络。利用本地NSCLC患者临床资料及在线数据库进行其临床意义分析。（1）MKI67与临床病理关系分析本地NSCLC患者临床病理资料,MKI67编码产物Ki67的表达程度与NSCLC患者性别（P=0.000051）、病理分期（P=0.02）、肿瘤最大直径（P=0.000156）、淋巴结转移（P=0.024）、BMI（P=0.011）有关,与远处转移（P=0.165）及吸烟指数无关。（2）利用在线数据库对MKI67进行生物信息学分析及验证（1）利用Oncomine在线数据库分析Ki67编码基因MKI67在人体不同系统肿瘤中的表达程度,数据提示MKI67在人体内多个器官脏器肿瘤的发生发展过程中是表达增高,除肺癌外,膀胱癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、肾癌等多种恶性肿瘤中。此外,MKI67的表达在肺癌的不同亚型中,与癌旁组织的对比也显示一致性升高。（2）登入HPA数据库进行分析,MKI67定位于人类基因组10q25,针对编码细胞核有关抗原Ki67进行分析,其对应为大分子蛋白质核抗原,主要分布在增殖细胞内部,分别由分子量345k D和395k D的2条多肽链构成,出现在G1后期,从S期与G2期的变化情况来看持续升高,M期对应为高峰,有丝分裂完成以后开始降解,G0期不再表达,单克隆抗体Ki67只能识别存在于增殖细胞中的核抗原。因此,Ki67通常用作评价细胞增殖程度的生物标志物。目前认为,Ki67表达阳性率越高,增殖活性越大。（3）利用Kaplan-Meier plotter数据库进行NSCLC不同病理类型的在线生存分析,结果显示MKI67高表达的腺癌患者生存率明显降低,而与鳞癌患者远期生存无明显相关,其作为NSCLC潜在的预后生物标志物、治疗靶基因的具有一定临床价值。结论:（1）基于生物信息学分析方法,本研究筛选了NEK2、KIF4A、CDC20、TYMS、TEK、TOP2A、EXO1等多个核心基因对NSCLC预后具有提示作用及治疗潜力的生物标志物。（2）对目的基因MKI67进行探讨,其在多种恶行肿瘤中高表达。Ki67作为临床病理诊断常用指标,是由MKI67基因编码的蛋白质,在细胞周期中起到重要作用,可作为生物标志物评估细胞增殖量化指标。Ki67表达阳性率越高,增殖活性越大,MKI67可作为辅助判断肺腺癌潜在的预后生物标志物、治疗靶基因的具有临床价值。
李沛瑾[3]（2021）在《315例Ⅳ期非小细胞肺癌患者回顾性队列研究及生存分析》文中研究表明研究目的:通过收集Ⅳ期非小细胞肺癌患者总生存期（overall survival,OS）及无进展生存期（progression-free survival,PFS）的相关资料,分析影响Ⅳ期非小细胞肺癌患者预后的相关因素,筛选出独立的危险因子和保护因子,并将中医药治疗作为暴露因素进行回顾性队列研究,为后续建立中西医结合治疗Ⅳ期NSCLC的有效方案及更多的前瞻性研究提供参考。研究方法:收集2017年01月01日至2017年12月31日就诊于中国医学科学院肿瘤医院的Ⅳ期非小细胞肺癌患者临床信息,并通过门诊及电话进行随访获取最终生存状态,随访截止至2020年12月31日。研究主要分为两部分:（1）回顾性队列研究:将中医药治疗作为暴露因素,按照暴露程度分为高暴露组（平均每年中医药治疗时间≥ 6个月）、低暴露组（平均每年中医药治疗时间≥ 3个月且<6个月）和无暴露组（平均每年中医药治疗时间<3个月）三个队列,主要研究指标为OS和PFS;（2）生存分析:主要分析变量包括:性别,年龄,体重指数（Body Mass Index,BMI）,吸烟史,家族史,分期（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC 第 8 版）,确诊时转移部位,原发肺癌位置,病理类型,基因突变,接受的治疗方式包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及中医药治疗等。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,差异经Log-rank检验和Breslow检验,P<0.05为有统计学意义。再根据单因素分析的结果,经Cox多因素回归分析得到与预后相关的有显着意义的因素变量,筛选出独立的危险因子及保护因子。结果:1.共纳入315例Ⅳ期非小细胞肺癌病例。截止至随访结束共计死亡230例,生存85 例。平均 OS 为 30.521±1.032 个月,中位 OS 为 29.7（95%CI:26.068,33.332）个月。1年累积生存率为81.0%,2年累积生存率为56.8%,3年累积生存率为39.4%,4年累积生存率为5.1%。截止到随访结束,共计进展311例,无进展4例。中位PFS为10.1（95%CI:8.572,11.628）个月。其中1年累积无进展生存率为45.4%,2年累积无进展生存率为14.6%,3年累积无进展生存率为4.4%。2.回顾性队列研究结果:按中医药暴露程度划分为3组:高暴露组（94例）、低暴露组（73例）和无暴露组（148例）,三组基线一致。经Log-rank检验和Breslow检验后认为,中医药高暴露组能明显延长OS和PFS,与低暴露组和无暴露组间均存在显着差异（P<0.05）,而低暴露组与无暴露组间无显着差异（P>0.05）。3.单因素分析结果显示:初始骨转移、初始肝转移及初始肾上腺转移、基因突变、肺部手术、靶向治疗、中医药治疗、辨证汤剂治疗、中医药联合靶向治疗对Ⅳ期NSCLC的OS和PFS均产生影响;性别、吸烟史、病理类型、原发位置、免疫治疗、中医药联合化疗、中医药联合化疗和靶向治疗仅影响Ⅳ期NSCLC的生存期;化疗仅影响Ⅳ期NSCLC的无进展生存期。4.多因素分析结果显示影响Ⅳ期非小细胞肺癌OS的独立因素有:IVC期[HR=1.605（95%CI:1.092,2.359）,P=0.016],吸烟史[HR=1.626（95%CI:1.153,2.293）,P=0.006],靶向治疗[HR=0.468（95%CI:0.345,0.634）,P=0.000],辨证汤剂治疗3-6 个月[HR=0.510（95%CI:0.350,0.743）,P=0.000],辨证汤剂治疗 ≥ 6 个月[HR=0.263（95%CI:0.173,0.399）,P=0.000]。5.多因素分析显示影响Ⅳ期非小细胞肺癌PFS的独立因素有:肺部手术[HR=0.517（95%CI:0.365,0.730）,P=0.000],初始肝转移[HR=1.973（95%CI:1.322,2.945）,P=0.001],靶向治疗[HR=0.593（95%CI:0.434,0.809）,P=0.001],辨证汤剂治疗3-6 个月[HR=0.358（95%CI:0.249,0.498）,P=0.000],辨证汤剂治疗 ≥ 6 个月[HR=0.352（95%CI:0.365,0.730）,P=0.000]。结论:本研究认为高暴露中医药治疗对改善Ⅳ期非小细胞肺癌的OS和PFS具有一定作用,辨证汤剂治疗联合靶向治疗改善预后的效果更加显着。
赵倩[4]（2021）在《临床参数联合影像组学预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究》文中进行了进一步梳理肺癌是最常见且致死率极高的恶性肿瘤,预后极差。免疫治疗的出现改变了晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗格局。纳武单抗作为首个被中国食品药品监督管理局批准的进入中国市场的免疫治疗药物,为中国晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。但研究表明并不是所有患者均可从免疫治疗中获益,只有不到1/5的患者可以获得持久的临床缓解。因此,寻找预测性生物标志物以筛选出对免疫治疗获益的人群至关重要。第一部分研究目的:目前己经有许多基于临床参数建立的评分模型来预测免疫治疗的疗效,如LIPI、mLIPI和EPSILoN评分模型。我们旨在比较这三个评分模型,在预测接受免疫治疗的中国晚期NSCLC患者预后的能力,选择出适合中国患者的评分模型。方法:收集了 201 8年9月至2020年2月,就诊于山东省肿瘤医院429名NSCLC患者首次接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）治疗前基线水平的临床基本资料。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线,并计算曲线下面积（area under curve,AUC）对三种评分模型的预测效能进行评价。通过计算各评分的一致性指数（Index of concordance,C-index）评估三种评分模型的预测精度。结果:LIPI、mLIPI和EPSILoN评分预测患者PFS的AUC值分别为0.642（95%CI 0.590-0.694）、0.720（95%CI 0.675-0.762）和 0.633（95%CI 0.585-0.679）;敏感性为 53.6%、72.6%和 79.5%;特异性为 71.1%、66.3%和 40.4%。C-index 分别为 0.627（95%CI 0.611-6.643）、0.677（95%CI 0.652-0.682）和 0.631（95%CI 0.617-0.645）。结论:通过对LIPI、mLIPI和EPSILoN三种评分模型进行外部验证,发现这三种预测模型均可用于接受ICIs患者的预后预测。而mLIPI评分在中国NSCLC患者中具有最佳预测效能。第二部分研究目的:筛选出与接受免疫治疗的晚期NSCLC患者预后相关的影像组学特征,构建影像组学标签,将临床模型与影像组学相结合,进一步分析能否提高模型的预测能力。从而建立一个集临床参数与影像组学的混合评分模型,进而快速筛选出更有可能从免疫治疗获益的NSCLC患者。方法:纳入接受免疫治疗的NSCLC患者,收集患者治疗前1个月内的强化CT图像,并导入3D-Slicer.软件进行感兴趣区勾画,提取影像组学特征。采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）法进行特征降维,筛选出与预后相关影像组学特征,将所选特征和相应的权重系数进行线性组合,建立影像组学特征标签（radiomics score,Radscore）,然后与第一部分筛选出的预测效能最佳临床参数模型mLIPI相结合,构建了集临床参数与影像组学的Rad-mLIPI混合预测模型。结果:将317例晚期NSCLC患者纳入研究,提取出854个影像组学特征。经Lasso-CoX回归分析法降维,筛选出5个与预后相关的影像组学特征,分别为Original.shape.Flatness、Original.GLCM.Joint Entropy、wavelet.HLL.GLMC.Difference Entropy、wavelet.HLL.GLRLM.Gray Level Non Uniformity Normalized、wavelet.LLL.GLRLM.RunVariance。Radscore 在训练组预测患者 PFS 的 AUC 为 0.762（0.697-0.827）,C-index 为 0.643（0.602-0.684）,验证组的 AUC 为 0.682（0.580-0.785）,C-index 为 0.632（0.571-0.693）。混合 Rad-mLIPI 模型在验证组预测 PFS 的 AUC 为 0.749（0.655-0.843）,C-index 为 0.706（0.633-0.778）。结论:影像组学可以用于预测接受免疫治疗晚期NSCLC患者的预后,集临床参数-影像组学建立的Rad-mLIPI混合模型,相比于单一的预测模型该模型的预测能力有着显着提高。
李青[5]（2021）在《ILT4通过调控肿瘤浸润T淋巴细胞亚群诱导肺腺癌的免疫逃逸》文中指出肺癌是全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。据文献报道,过去的40年里,肺癌的5年生存率小于21%。肺腺癌（Lungadenocarcinoma,LUAD）作为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）最重要的亚型,发病率逐渐增多,成为备受关注的NSCLC亚型。伴随着靶向治疗的出现,晚期LUAD患者的5年总生存有所改善,但仍面临靶向药物耐药、获益人群受限、缓解率不高等问题。以PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点阻断（Immunecheckpointblockade,ICB）及以抗原嵌合受体T细胞（CAR-T）治疗为代表的过继性T细胞转移（ACT）治疗的出现为晚期肺癌患者带来了新的希望。而目前PD-I/PD-L1抑制剂在实体瘤的临床有效率及瘤种反应率不尽相同。单纯抗PD-1/PD-L1免疫治疗在晚期NSCLC的客观有效率仅为20%,除了患者选择不足和肿瘤自身免疫原性低外,复杂的免疫抑制微环境,包括抑制性免疫细胞、细胞因子和代谢物,以及肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs）数量和功能下降,是T细胞免疫和有效ICB治疗的主要障碍。因此,寻找新的免疫检查点分子作为替代或补充,以突破肿瘤免疫抑制性屏障,逆转肿瘤免疫抑制微环境是目前肿瘤免疫治疗亟需解决的问题。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是肿瘤免疫微环境的重要组成部分,而肿瘤浸润T淋巴细胞是肿瘤免疫微环境中参与抗肿瘤免疫应答的最重要的免疫细胞,如何提高肿瘤浸润T淋巴细胞亚群的浸润水平及功能是当下免疫治疗的研究热点。成熟T淋巴细胞膜表面可表达CD3分子,根据T细胞表面分化抗原的不同,T细胞可分为CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞二个亚群。CD4+T淋巴细胞,通过与外源性抗原肽-MHCII分子结合发挥辅助作用;CD8+T淋巴细胞,主要与内源性抗原肽-MHC-I分子结合、活化,借助于颗粒酶、穿孔素等发挥特异性杀伤功能,是机体免疫系统中最重要的效应细胞。目前研究表明肿瘤浸润淋巴细胞,特别是CD4+Th1和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic lymphocyte,CTL）的存在与肿瘤患者较好的预后及肿瘤免疫治疗的疗效相关。FOXP3是Tregs的特异性转录因子。它不仅控制其表型,而且维持其免疫抑制功能,是应用最广泛的Treg标记。Treg通常通过接触依赖方式抑制Teffertor、NK或APC的激活,或通过分泌IL-10、TGF-β等抑制因子介导免疫抑制功能。目前大部分研究表明,在绝大多数肿瘤类型中,细胞毒性抗肿瘤免疫应答的主要细胞(如细胞毒CD8+T细胞、Th1导向的CD4+T细胞、三级淋巴结构（TLSs,tertiary lymphoid structures）的存在与良好的临床结果相关。相反,Tregs表达者预后较差。肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中Tregs和抑制性检查点分子等复杂的免疫抑制因子可以限制T细胞的浸润和杀伤能力,而这对于肿瘤的根除至关重要。因此,开展肿瘤微环境中T淋巴细胞亚群的研究对肿瘤的免疫治疗尤为重要。ILT4作为免疫球蛋白样转录子抑制性受体的一种,主要在髓系固有细胞（DC细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞）中表达,通过与经典或非经典组织相容复合体I类分子（MHC-I）结合,在维持母婴免疫耐受、器官移植耐受及炎症反应中发挥重大作用。研究表明,免疫细胞中ILT4的表达可有效抑制CD4+T细胞、CD8+细胞毒T细胞、NK细胞及树突状细胞的免疫活性,同时亦能诱导不同类型Treg细胞发挥免疫抑制作用。其虽在免疫学研究中取得十足的进展,但在肿瘤领域的研究相对较少。近年来,研究发现ILT4在NSCLC、白血病、乳腺癌、食管癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞中存在表达,且与恶性肿瘤的增殖、侵袭、转移等多种恶性生物学行为息息相关。此外,ILT4在髓系抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cell,MDSC）中高表达,可促进肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associatedmacrophages,TAM）的M2极化,在创造肿瘤免疫抑制微环境中发挥重要作用。但肿瘤源性ILT4对实体肿瘤免疫抑制性微环境中T淋巴细胞亚群的调控作用及相关机制尚无报道。研究目的1.通过免疫组化染色方法和大数据统计分析ILT4在肺腺癌中的表达及其与T细胞浸润与亚群分布的相关性,以及二者与患者预后的相关性,明确ILT4对免疫抑制微环境的调控作用。以此为基础构建肺腺癌患者预后Nomogram列线图模型,为患者预后的预测提供量化工具。2.体外利用CD3+、CD4+和CD8+T细胞及敲低/过表达ILT4的肺腺癌细胞株构建T细胞-肿瘤细胞共培养体系,应用CCK-8和流式细胞术检测T细胞的增殖和凋亡情况。旨在探讨肿瘤源性ILT4抑制T细胞浸润的可能机制。方法1.收集216例经烟台市烟台山医院病理科诊断明确的原发性肺腺癌患者的病理组织标本及临床病理资料,并通过电话随访的方式获得入组患者的生存资料。应用免疫组织化学染色法检测其ILT4及CD3、CD4、CD8、FOXP3在肿瘤癌巢及间质的表达情况;结合免疫组化结果和GEO公共数据库统计分析ILT4与肺腺癌预后的关系。其次,分别统计ILT4的表达与上述T淋巴细胞亚群在癌巢及间质的分布密度关系,探讨ILT4与T淋巴细胞两者共表达对肺腺癌患者生存预后的影响。2.利用KM-plotter在线工具（http://kmplot.com/）数据库分析肺腺癌患者ILT4的生存情况。对基因表达综合数据库（GEO）中的720例和461例LUAD患者分别进行无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分析。自动选择每个队列的最佳截止值,其他所有参数均为默认设置。从GEO数据库下载LUAD患者的基因表达谱（GSE50081;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE50081）,GSE50081的基因注释基于微阵列平台GPL570,对127个L UAD样本进行了进一步的研究。对于癌症基因组图谱（TCGA）队列,泛癌的RNASeq数据从UCSC xena下载（https://xenabrowser.net/datapages/）,共纳入515个样本。用ssGSEA函数对R package GSVA中的Treg浸润评分进行量化。采用Spearman相关系数评价ILT4表达与Treg浸润的相关性。3.利用患者临床病理资料、ILT4的表达状况、CD3、CD4、CD8及FoxP3在癌巢及间质的表达数据创建可评估患者预后生存的诺谟图。其中,利用Lasso回归,基于Lambda.1se筛选有意义的指标,将能够反应免疫微环境状态（即ILT4的表达状况、CD3、CD4、CD8及FoxP3在癌巢及间质的表达数据）的这些自变量与其回归系数组成一个计算评分,即为lasso系数。将lasso回归筛选得到的指标联合临床病理参数制作诺谟图,以估算NSCLC患者2年和3年的生存率。其中模型的构建采用R语言3.0.1（R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria）和glmnet package进行LASSO Cox回归模型分析,并运用图形校准法检验模型的一致性/标定度（Calibration）及C-Index值评价模型的区分度。4.利用基因转染技术,分别敲低/过表达LUAD细胞系-H1975中ILT4的表达,应用Western blot、RT-PCR方法分别检测ILT4的转染效率。然后,运用Ficoll-Paque分离液分离健康志愿者全血中的单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBMC）,采用相应T细胞亚群磁珠分选试剂盒分选并利用CD3单抗活化人CD3+、CD4+及CD8+T淋巴细胞亚群。将敲低/过表达ILT4的LUAD H1975细胞系（H1975-shILT4与H1975-ILT4）分别与活化的CD3+、CD4+及CD8+T细胞按2:1比例共培养48h。然后,分离共培养之后的T细胞。分别利用CCK-8法和流式细胞术检测共培养体系中T淋巴细胞亚群增殖和凋亡情况。结果1.ILT4在LUAD高表达,正常邻近组织低表达,其表达与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移及较差的PFS、OS相关。此外,ILT4的表达与肿瘤浸润T淋巴细胞的减少有关。进一步行T细胞亚群分析显示,ILT4高表达肿瘤中癌巢和间质中浸润的CD8+T淋巴细胞的减少,Treg浸润增加,而与CD4+T淋巴细胞亚群的浸润密度无关。同时ILT4highCD8low/ILT4highTreghigh肺腺癌患者的OS更差。因此,ILT4与CD8/Treg联合相比任何单一标记具有更好的生存预测价值。2.根据Lasso回归筛选所得免疫指标联合临床参数构建的诺谟图模型可以有效的预测患者2年及3年的生存率,为临床医生提供一种可定量的方法来预测肺腺癌患者的2年、3年生存概率。3.应用RT-PCR及Western blot方法分别检测敲低/过表达肺腺癌细胞H1975中ILT4的转染效率满意。敲低H1975细胞中ILT4表达后,CD3+、CD8+T细胞增殖活性增加,而凋亡比例明显减少。而过表达H1975细胞中ILT4后,CD3+、CD8+T细胞增殖活性受到抑制,凋亡比例明显增加。但两组中均未观察到CD4+T淋巴细胞亚群的浸润变化。结论1.肿瘤源性ILT4的表达与肺腺癌免疫抑制T淋巴细胞亚群的浸润和不良的临床预后相关。提示ILT4可能成为LUAD患者潜在的免疫治疗靶点和预后生物标记物。同时,ILT4与CD8/Treg联合可作为评估LUAD患者预后的更佳指标。2.根据Lasso回归筛选所得免疫指标联合临床参数构建的诺谟图模型可为临床医生提供一种可定量的方法来预测肺腺癌患者生存概率。3.肿瘤源性ILT4通过调控T细胞亚群增殖、凋亡诱导肺腺癌的免疫逃逸。
孙一丹[6]（2021）在《“扶正解毒祛瘀法”参与治疗小细胞肺癌的回顾性研究》文中进行了进一步梳理研究目的:小细胞肺癌（SCLC）的发病率、死亡率据统计呈逐年升高态势。SCLC预后极差,多数患者确诊时已属于广泛期,前期通过观察扶正解毒祛瘀法对小细胞肺癌的临床研究,发现扶正解毒祛瘀法能够在一定程度上,通过改善患者的临床症状,提高生活质量,以及配合西医治疗,实现减毒增效等方面,体现出较好的疗效。基于此,本研究通过回顾性研究305例SCLC病例,分析并归纳影响SCLC患者生存预后的独立因素,探讨贾英杰教授“扶正解毒祛瘀法”综合治疗SCLC的临床用药规律、治疗模式,以及参与治疗的优势阶段,为扶正解毒祛瘀法的临床应用提供依据。方法:本研究采用回顾性调查方法,根据纳入、排除标准,选择2015-1-1至2021-1-31间就诊于天津中医药大学第一附属医院肿瘤科,接受“扶正解毒祛瘀法”综合治疗的305例SCLC癌患者。电话随访并收集患者生存状态、总生存时间（OS）、无疾病进展时间（PFS）等信息,进行生存分析,绘制Kaplan-Meier生存曲线。通过比较组间生存差异,确定影响预后的临床特征。分析结果中,P<0.1的临床因素纳入多因素Cox回归分析,以进一步分析影响患者总生存的独立预后因素。对于综合性实验室指标,利用ROC曲线确定连续变量的截点值,比较各指标的高、低组间差异。通过对不同病理阶段、不同治疗阶段中患者使用中药的频次、功效等进行统计分析,总结贾英杰教授“扶正解毒祛瘀法”在小细胞肺癌中的用药规律。结果:1.基本特征:本研究纳入305例患者的平均年龄为68.3±2.354岁。随访截至2021年3月31日,共获得287例患者生存信息,其中尚有102例患者存活。患者中位总生存期为13.0个月,中位无进展生存时间为5.0个月。患者1年生存率为51.0%（147/287）,2年总生存率为12.2%（35/287）,3年总生存率为4.2%（12/287）。失访人数共18例（5.9%）。2.单因素Kaplan-Meier生存分析中具有统计学意义的因素包括身体质量指数（BMI）（P<0.001）、临床分期（P<0.001）、中医辨证分型（P<0.001）,呼吸系统疾病史（P<0.001）与吸烟史（P=0.004）,继发转移情况[肝转移（P<0.001）、脑转移（P=0.015）、骨转移（P<0.001）],伴发的多种合并症[肺部感染（P=0.028）、胸腔积液（P<0.001）、癌性发热（P=0.012）、癌性疼痛（P=0.026）],西医治疗方式[手术（P<0.001）与放疗（P=0.005）],“扶正解毒祛瘀法”参与治疗模式（P<0.001）（根据患者接受中、西医治疗情况分为单纯“扶正解毒祛瘀法”治疗组,“扶正解毒祛瘀法”联合序贯治疗组和“扶正解毒祛瘀法”维持治疗组）,以及“扶正解毒祛瘀法”参与治疗后复发/进展情况（P<0.001）,能够反应肿瘤生长状况及炎症、免疫状态的多种实验室指标[NLR（P=0.003）、PLR（P=0.001）、ALI（P=0.001）、SII（P=0.003）、CEA（P<0.001）、CYFRA21-1（P<0.001）及各淋巴细胞亚群占比（P<0.05）],与SCLC患者的生存密切相关。多因素Cox回归分析结果显示,肝转移（P=0.034）、骨转移（P=0.002）、肿瘤分期（P<0.001）、呼吸系统疾病史（P=0.016）、胸腔积液（P=0.006）、吸烟史（P<0.001）、手术（P=0.002）、“扶正解毒祛瘀法”参与治疗模式（P<0.001）,以及PLR（P=0.007）、SII（P=0.006）、CEA（P<0.001）、CD3+占比（P=0.015）、CD3-/CD19+占比（P<0.001）是影响SCLC患者总生存的独立预后因素。3.贾英杰教授“扶正解毒祛瘀法”治疗SCLC的用药规律显示,初次用药共计147味,高频用药依次是生黄芪、川芎、瓜蒌、枳壳、白花蛇舌草、桑白皮、鸡内金、党参、神曲、冬瓜子、净砂仁、浙贝母、山慈菇、陈皮、厚朴。辨证分型分层分析结果显示黄芪、瓜蒌、郁金、姜黄为所有证型的高频用药,总体用规律药能够体现“扶正解毒祛瘀法”辨证施治的基本原则。局限期患者高频药物以清热化痰,解毒祛瘀药味居多,而广泛期患者则多用健脾和胃,疏调气血之品,其中不乏淡渗利湿药。在不同西医治疗阶段中,化疗前及化疗期间,生黄芪使用频次最高,化疗后使用最多的是瓜蒌。化疗期间及化疗后用药规律相似,相比于化疗前补气健脾和胃为主的用药规律,更注重行气消导。相较于首诊的总体用药情况,化疗前、后患者清热解毒药使用明显较少。粒子植入术前、后用药频次最高者为瓜蒌,粒子植入术后较术前的高频用药中清热解毒药更多。免疫治疗前、后使用频次最高的药物仍为黄芪及瓜蒌。免疫治疗前以清热宽胸涤痰、理气药味者为多,不乏养血、祛瘀之品;免疫治疗后同样重视清肺化痰,理气和胃药应用相对较多。相比于放、化疗而言,免疫治疗前、后在益气扶正的基础上,更加注重疏调气机及养血和营之品的应用,同时兼顾解毒、祛瘀。综合治疗后的维持巩固治疗阶段中,黄芪使用频次最高,郁金、姜黄次之。补气药如党参、白术同样属于高频用药。瓜蒌、桑白皮为清热化痰药的高频用药,还包括当归、白芍等养血之品,以及丹皮、鸡血藤等用于养血祛瘀。白花蛇舌草、连翘、猫爪草等清热解毒药物仍有所应用。并且杜仲作为补益肝肾之品,也列席其中。结论:1.截至随访结束之日,305例SCLC患者中,1年、2年及3年生存率为51.0%、12.2%、4.2%,中位OS为13.0（9.0-20.0）个月。“扶正解毒祛瘀法”联合序贯治疗模式为本研究中SCLC患者的主要治疗模式,该组患者较其他组具有明显的生存优势,疗效好。2.单因素、多因素分析结果显示,存在呼吸系统疾病史及吸烟史,临床分期为广泛期,伴有肝部及骨部转移,合并胸腔积液是SCLC患者预后不良因素。炎症相关的综合性实验室指标PLR、SII,肿瘤标志物CEA,总T细胞、NK细胞的占比可以作为SCLC患者的独立预后因素。另外,接受手术治疗为保护性因素。“扶正解毒祛瘀法”参与的治疗模式中,接受“扶正解毒祛瘀法”联合序贯治疗和接受“扶正解毒祛瘀法”维持治疗的患者,较接受单纯“扶正解毒祛瘀法”治疗的患者而言死亡风险降低,能够作为SCLC总生存预后的保护性因素。相对而言,“扶正解毒祛瘀法”联合序贯治疗模式的显着性及保护性均较其他两种“扶正解毒祛瘀法”参与的综合治疗模式在临床中疗效更佳。3.通过总结贾英杰教授“扶正解毒祛瘀法”治疗SCLC用药规律的分层分析结果,发现在“扶正解毒祛瘀法”指导下,临证辨证施治的用药规律各有侧重。局限期治疗重点在于宣肃上焦,扶正以助攻邪;广泛期治疗多以补气养血,调节阴阳,健运中洲为主,兼顾解毒、祛瘀,以减少癌毒对正气的损伤。对于接受不同西医治疗的SCLC患者,在不同治疗阶段及不同病理阶段,贾英杰教授强调审因、辨证、辨症相结合。贾英杰教授认为化疗的“药毒”和放疗的“热毒”会加重正气的虚损,并形成“毒剧损正,因虚致瘀,瘀而毒甚”的恶性循环。贾英杰教授临证根据放、化疗的不同阶段调整用药,以扶正培本,旺气磨积为重,顾护中州,疏调三焦,同时以解毒、祛瘀相结合为总体治疗原则。抗血管生成靶向药物及免疫治疗阶段以补气和血,调和气血阴阳恢复内环境稳态为主。维持治疗阶段正气内虚,余邪藏匿,“虚”、“毒”、“瘀”并存。贾英杰教授认为此时治当权衡正气与邪毒之势,强调攻补之间的尺度是辨证施治的关键。临证通过调和阴阳之偏盛偏衰,以求最终达到“健脾益肾”的治疗平台期。
赵之标[7]（2021）在《NSCLC免疫治疗前后NLR和PLR变化及对免疫治疗疗效的预测价值》文中认为【目的】免疫检查点抑制剂使非小细胞肺癌患者生存获益。因此,更好地确定最可能对治疗产生反应的患者非常重要。为了实现这一目标,需要新型生物标志物识别可获益患者。本研究旨在探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）和血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）及其动态变化对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）免疫治疗疗效和预后的影响。【方法】回顾性分析2019年10月—2020年8月蚌埠医学院第一附属医院收治的所有接受过卡瑞利珠单抗治疗的一线治疗失败的非小细胞肺癌患者34例,收集患者一般资料以及免疫治疗前后的NLR和PLR比值,应用Kaplan-Meier方法进行生存分析,评估NLR、PLR及其动态变化与免疫治疗疗效之间的关系。【结果】两周期免疫治疗后,NLR2较NLR0显着下降,分别为（2.65±1.75）和（3.64±2.05）（P=0.0128）;PLR0范围为46.15-576.67,PLR2范围为37.50-592.39,PLR2同PLR0相比无显着变化,分别为（182.17±112.43）和（211.65±113.57）（P=0.2159）;Kaplan-Meier生存分析表明:（1）低NLR0组中位PFS 8.4月（95%CI:7.198-9.602）显着高于高NLR0组的4.2月（95%CI:0.233-5.367）（P=0.0033）;（2）低NLR2组的中位PFS9.8月（95%CI:7.016-12.584）显着高于高NLR2组的5.6月（95%CI:2.776-8.424）（P=0.0006）;（3）低PLR中位PFS8.4月（95%CI:7.216-9.584）显着高于高PLR组的2.8月（95%CI:1.160-4.440）（P=0.0220）;多因素分析表明NLR0（P=0.014）是PFS的独立预测因素。【结论】在非小细胞肺癌免疫治疗中,较高水平的NLR0与较差水平PFS有密切关系,NLR的水平与动态变化和患者的免疫治疗预后显着相关。因此,NLR是预测NSCLC免疫治疗疗效良好指标。
刘辉[8]（2021）在《PD-L1与缺氧诱导的肺癌细胞自噬及增殖相关性的研究》文中认为目的:近年来,进展期肺癌的治疗方式有所转变,逐渐以免疫治疗为主,其它方式为辅的联合治疗方案。随着肿瘤免疫治疗药物相继在本土应用,尤其以抗PD-L1及其受体的药物表现出的抗肿瘤效果明显,使得癌症患者不断受益。早期临床探索发现,抗PD-L1及其受体药物具有明确的抗肿瘤活性、良好的免疫诱导反应等特点。但随着治疗的不断深入,免疫相关的不良反应逐渐凸显,有些反应甚至是致命性的。我们知道肿瘤有其复杂且独特的肿瘤微环境,所有的治疗措施一般都需要先作用于肿瘤微环境才能起抗肿瘤效应。既往研究发现,缺氧作为肿瘤微环境中最重要的特征之一,普遍存在于实体肿瘤组织中。而缺氧微环境与免疫检查点的相关性机制仍不明确,迫切需要进一步研究。本课题研究缺氧微环境对肺癌细胞自噬和增殖的影响,观察在不同缺氧水平中肺癌细胞自噬相关通路蛋白、缺氧诱导因子的分子表达水平变化以及对细胞活性的影响情况,从而探究程序性死亡受体相关配体（programdeath ligand1,PD-L1）在缺氧诱导的自噬相关通路中的作用,给肿瘤微环境及免疫治疗的临床一线科研工作者提供一个全新的治疗思路。同时,可以尝试PD-L1免疫抑制剂、自噬抑制剂与缺氧治疗相结合,探索协同作用效应,为未来肺癌的免疫治疗提供新的治疗方法。方法:通过缺氧的培养环境,以缺氧诱导因子的蛋白表达水平为参照标准,构建一个肺癌的缺氧微环境模型。在此基础上,设置了对照组和实验组,对照组即为常氧组（Normoxia）、实验组又分为缺氧组和缺氧+3-MA药物干预组（分别为Hypoxia、Hypoxia+3-MA）,其中对照组为常氧培养环境,实验组为缺氧培养环境,缺氧+3-甲基腺嘌呤组给予3-MA进行药物干预,分别作用12、24及48小时。CCK-8进行不同作用时间点下肺癌细胞增殖活性的测定;Western蛋白印迹法检测不同条件下自噬及缺氧相关蛋白的表达水平;PCR测定蛋白激酶（AKT）、LC3-、PD-L1的基因表达水平。最后进行实验数据整理和相关统计学分析。结果:通过改变缺氧条件,我们构建了一个稳定的肺癌缺氧模型。在缺氧组中,随着缺氧时间的延长（12h-48h）,和常氧组相比,HIF-1α、LC3-II在蛋白表达水平逐渐升高,LC3-、PD-L1、AKT在基因水平逐渐升高,同时H1299肺癌细胞的增殖活性亦呈一个逐渐增长的趋势。本实验加入了特异性自噬抑制剂-3-MA进行药物干预后,在缺氧+3-MA组中,和缺氧组相比,HIF-1α、LC3-、PD-L1、AKT的分子表达水平呈明显下降的趋势（P<0.05）,细胞增殖活性明显降低。结论:缺氧的肿瘤微环境会促使H1299肺癌细胞发生一系列的适应性变化。在缺氧诱导下,H1299肺癌细胞自噬通路蛋白与PDL1有明显的相关性。PD-L1可能参与了H1299肺癌细胞自噬相关通路表达,可能与PI3K/AKT通道途径有关。3-MA可明显抑制肺癌细胞自噬通路蛋白及PDL1的表达,也可明显抑制肺癌细胞增殖。缺氧可能通过激活H1299肺癌细胞PI3K/AKT自噬通路途径,上调免疫检查点PD-L1、自噬通路蛋白LC3-II表达,促进肺癌细胞的增殖。
朱婷[9]（2021）在《晚期非小细胞肺癌临床特征与免疫治疗预后相关性的研究》文中进行了进一步梳理[目的]探索真实世界中使用PD-1免疫检查点抑制剂的晚期NSCLC患者的临床特征与免疫治疗预后的相关性,为进一步开展前瞻性研究提供参考。[方法]对2018年1月至2021年1月在云南省肿瘤医院接受免疫检查点抑制剂治疗的98例晚期NSCLC患者进行回顾性数据分析。收集患者基本资料:性别、免疫治疗开始时的年龄、TNM分期、病理类型、PS评分、吸烟史、诊断时的脑转移状态,肝脏转移状态、原发肿瘤的大小、淋巴结转移的个数、远处转移的个数、免疫治疗的方案、免疫治疗线数、免疫相关的副作用、进展时间。收集开始免疫治疗前（T0）及免疫治疗2周期后（T2）的血液样本,包括白细胞计数（WBC）、绝对中性粒细胞计数（ANC）、绝对淋巴细胞计数（ALC）、绝对单核细胞计数（AMC）、绝对嗜酸性粒细胞计数（AEC）、癌胚抗原（CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、并计算ANC/ALC 比值（NLR）、ALC/AMC 比值（LMR）、ANC/（WBC-ALC）比值（dNLR）。估计中位PFS以及95%的置信区间。采用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）方法,确定基本资料、血常规指标的最佳临界值,肿瘤标志物的临界值参照临床检验值的参考值上限。使用Kaplan-Meier进行单因素分析,并生成生存曲线,单因素有意义的指标使用Cox回归风险模型进行多变量分析。所有统计分析均使用SPSS 25.0版。P<0.05被认为具有统计学意义。[结 果]单因素分析结果显示免疫治疗线数、肝脏转移与疾病进展显着相关。T0 的 CYFRA21-1≥3.3ng/ml、SCC≥6 μ g/L、ANC ≥ 4.89×10^9/L、AMC ≥0.63×10^ 9/L、NLR≥4、dNLR≥ 1.88 及 T2 的 CYFRA21-1 ≥3.3 ng/ml SCC≥6μ g/L、ANC≥4.89× 10^9/L、NLR≥4可以作为PFS的阴性预后因素。TO的ALC≥1.44×10^9/L及T2的LMR≥4.12可以作为PFS的阳性预后因素。进一步多因素分析显示TO免疫治疗线数、SCC≥6 μ g/L、AMC≥0.63×10^ 9/L、NLR≥4、dNLR≥ 1.88 及 T2 免疫治疗线数、CYFRA21-1 ≥3.3 ng/ml、ANC≥4.89× 10^ 9/L、NLR≥4可以作为PFS的独立阴性预后因素。TO的ALC≥1.44× 10^ 9/L可以作为PFS的独立阳性预后因素。将2周期治疗后的血液学指标与基线相比,单因素分析示2周期治疗后WBC、CYFRA21-1的升高与较差的PFS相关,其进一步多因素分析示治疗前后WBC的升高可以作为PFS的独立阴性预后因素。安全性:98例患者中有32例（32.7%）出现了免疫相关不良反应。发生免疫相关不良事件的患者和未发生免疫相关不良事件的患者的PFS有显着差异（5.1个月vs6.4个月,P=0.04）。最常见的免疫相关不良反应是消化道反应（24例（24.5%））,其次是骨髓抑制（11例（11.2%））、肺炎（4例（4.1%））、肝炎（2例（2.0%））。[结 论]:1.有肝脏转移的患者有更高的疾病进展显着风险。2.从我们的结果来看早期使用免疫治疗可能会得到更好的PFS。3.基线SCC值升高4倍以上、CYFRA21-1、NLR、dNLR升高与更短的PFS有关。4.2周期治疗后SCC值升高4倍以上、CYFRA21-1、NLR升高与更短的PFS有关;LMR升高与更长的PFS相关。5.免疫治疗中发生不良事件的患者PFS更短,使用免疫联合化疗时要更加重视不良事件的发生。
杨蕊菡[10]（2021）在《血液学指标在应用免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌患者中的疗效的预测作用》文中提出研究目的:评估血液学指标在非小细胞肺癌免疫治疗疗效中的预测作用,探索血液学指标与免疫相关不良反应（ir AEs）的相关性。研究方法:回顾性分析2017年1月至2020年12月于吉林大学第一医院肿瘤中心接受免疫检查点抑制剂治疗的130例肺癌患者临床资料。根据RECIST 1.1进行疗效评估。采用Cox回归模型评估血常规、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白、淋巴细胞亚群、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）,全身免疫炎症指数（SII）、预后营养指数（PNI）、晚期肺癌炎症指数（ALI）对疗效的预测作用,以及探索上述指标与免疫相关不良反应（ir AEs）发生风险因素之间的相关性。研究结果:1.在所有患者中乳酸脱氢酶≤200 IU/L（P<0.001）、SII≤1026（P<0.001）是非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂较长PFS的独立预后因素;乳酸脱氢酶≤200 IU/L（P=0.035）、ALI>378（P=0.024）是较好ORR的独立相关因素;白蛋白>39 g/L（P=0.016）、LMR>2（P=0.028）是较好DCR的独立相关因素。2.在腺癌亚组中,乳酸脱氢酶≤200 IU/L（P=0.004）、LMR>2（P=0.005）是较长PFS的独立预后因素;NLR>2.67（P=0.043）是较好ORR的独立相关因素;SII≤1026（P=0.018）是较好DCR的独立相关因素。3.在鳞癌亚组中,血小板≤240×109/L（P=0.012）是较长PFS的独立预后因素;ALI>378是较好ORR（P=0.010）及DCR（P=0.020）的独立相关因素。4.免疫单药在一线治疗中,单核细胞绝对值≤0.37×109/L（P=0.020）是较长PFS的独立预后因素。免疫单药在二、三线治疗中,乳酸脱氢酶≤200 IU/L（P=0.032）、血小板分布宽度>12.6%（P=0.012）、SII≤1026（P=0.015）是较长PFS的独立预后因素;ALI>378（P=0.037）是较好ORR的独立相关因素;PLR≤148（P=0.002）是较好DCR的独立相关因素。5.免疫联合治疗在一线治疗中,血小板≤240×109/L是较长PFS的独立预后因素;乳酸脱氢酶≤200 IU/L是较好ORR（P=0.040）及DCR（P=0.008）的独立相关因素。6.在所有患者中治疗前外周血CD4/CD8>0.95（P=0.048）的患者PFS较长。7.在免疫单药亚组中,PNI>52.8（P=0.027）、LMR≤2（P=0.049）发生ir AEs的风险较高。研究结论:1.在所有接受ICI治疗的NSCLC患者中,低乳酸脱氢酶、低SII、高CD4/CD8的患者预后较好。2.在接受ICI治疗肺腺癌患者中,低乳酸脱氢酶、高LMR是较好的预后因素;在肺鳞癌患者中,低血小板计数是较好的预后因素。3.免疫单药在一线治疗中,低单核细胞绝对值是较长PFS的独立预后因素;免疫单药在二、三线治疗中,低乳酸脱氢酶、高血小板分布宽度、低SII是较长PFS的独立预后因素。免疫联合治疗在一线治疗中,低血小板是较长PFS的独立预后因素。4.在免疫单药亚组中,低LMR、高PNI发生免疫不良事件的风险较高。
二、肺癌免疫治疗的进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肺癌免疫治疗的进展（论文提纲范文）
（1）肺癌免疫治疗疗效预测的影像学研究进展（论文提纲范文）
| 晚期肺癌免疫治疗疗效预测的意义和重要性 |
| 影像学在晚期肺癌免疫治疗疗效预测中的进展 |
| 1.CT |
| 2.MRI |
| 3.PET-CT |
| 未来挑战及展望 |
（2）基于生物信息学对非小细胞肺癌差异基因分析和MKI67临床意义探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 综述 非小细胞肺癌生物标志物研究进展 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 非小细胞肺癌靶向治疗生物标志物研究进展 |
| 2.2.1 表皮生长因子受体 |
| 2.2.2 棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶 |
| 2.2.3 鼠类肉瘤病毒癌基因 |
| 2.3 非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物研究进展 |
| 2.3.1 NSCLC的免疫治疗发展史 |
| 2.3.2 PD-1/PD-L1 |
| 2.3.3 免疫治疗生物标志物 |
| 2.3.4 ICIs治疗的毒副反应 |
| 第3章 材料与方法 |
| 3.1 NSCLC生物信息学分析 |
| 3.1.1 数据来源 |
| 3.1.2 基于TCGA数据库对NSCLC患者差异表达基因筛选 |
| 3.1.3 基于UCSC数据库对NSCLC患者行加权基因共表达网络分析 |
| 3.1.4 可视化PPI网络的构建以及重要节点基因的筛选 |
| 3.1.5 差异基因的富集分析 |
| 3.1.6 核心基因生存分析 |
| 3.2 目标基因MKI67 临床意义分析 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 纳入标准 |
| 3.2.3 排除标准 |
| 3.2.4 数据提取 |
| 3.2.5 数据统计分析 |
| 3.2.6 Oncomine数据库分析MKI67 在人体各器官肿瘤中的表达水平 |
| 3.2.7 HPA数据库分析MKI67 人体内分分布及生物功能 |
| 3.2.8 MKI67 高表达患者Kaplan-Meier生存曲线 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 NSCLC预后相关生物信息学分析 |
| 4.1.1 NSCLC患者差异表达基因筛选 |
| 4.1.2 NSCLC患者聚类分析 |
| 4.1.3 PPI网络构建可视化分析 |
| 4.1.4 差异基因的功能分析 |
| 4.1.5 核心基因生存分析 |
| 4.2 MKI67在NSCLC中高表达的临床意义 |
| 4.2.1 临床数据分析 |
| 4.2.2 Oncomine数据库分析MKI67 在人体各器官肿瘤中的表达水平 |
| 4.2.3 HPA数据库分析MKI67 人体内分布及生物功能 |
| 4.2.4 MKI67 高表达患者Kaplan-Meier生存曲线 |
| 第5章 讨论 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）315例Ⅳ期非小细胞肺癌患者回顾性队列研究及生存分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 中医药治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展 |
| 1. 晚期肺癌病因病机 |
| 2. 晚期非小细胞肺癌证型分析 |
| 3. 晚期非小细胞肺癌中医药治疗 |
| 4. 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 Ⅳ期非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗进展 |
| 1. 酪氨酸激酶抑制剂治疗 |
| 2. 总结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 临床资料与方法 |
| 1. 临床资料 |
| 2. 研究方法 |
| 研究一 回顾性队列研究 |
| 1. 病例基本情况及队列基线分析 |
| 2. 整体OS及PFS结果 |
| 3. 三组队列的OS及PFS统计结果 |
| 研究二 生存分析 |
| 1. 单因素分析 |
| 2. 多因素生存分析 |
| 讨论 |
| 1. 研究的意义与目的 |
| 2. 患者一般情况分析 |
| 3. 肿瘤一般特征分析 |
| 4. 治疗因素分析 |
| 5. 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（4）临床参数联合影像组学预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第一章 基于临床数据预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者预后的研究 |
| 前言 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 纳入标准 |
| 1.1.2 资料收集 |
| 1.1.3 三种评分计算方式 |
| 1.1.4 统计方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 患者基本特征 |
| 1.2.2 LIPI、mLIPI和EPSILoN评分模型的生存分析 |
| 1.2.3 LIPI、mLIPI和EPSILoN评分模型对PFS和ORR的预测能力 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 第二章 基于影像组学预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者预后的研究 |
| 前言 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 CT图像的获取和影像组学数据库的构建 |
| 2.1.3 Radscore的构建 |
| 2.1.4 基于临床-影像组学预测模型的构建 |
| 2.1.5 统计方法 |
| 2.2 研究结果 |
| 2.2.1 影像组学数据库基本特征 |
| 2.2.2 Radscore的评价和验证 |
| 2.2.3 mLIPI评分模型的生存分析及预测效能 |
| 2.2.4 基于临床-影像组学预测模型的验证 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（5）ILT4通过调控肿瘤浸润T淋巴细胞亚群诱导肺腺癌的免疫逃逸（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分: 肺腺癌中ILT4过表达与免疫抑制性T细胞亚群浸润及患者的不良预后相关 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 肿瘤源性ILT4通过抑制T细胞增殖及诱导T细胞凋亡介导肿瘤免疫逃逸 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述 肺癌与免疫抑制细胞的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文Ⅰ |
| 外文论文Ⅱ |
（6）“扶正解毒祛瘀法”参与治疗小细胞肺癌的回顾性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 资料收集 |
| 1.5 观察指标 |
| 1.6 用药规律分析 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 临床资料特点 |
| 2.2 生存分析 |
| 2.3 多因素Cox回归分析 |
| 2.4 基于“扶正解毒祛瘀法”治疗SCLC用药规律初探 |
| 3 讨论 |
| 3.1 单因素生存分析 |
| 3.2 多因素Cox回归分析 |
| 3.3 基于扶正解毒祛瘀法治疗SCLC用药规律初探 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述一 中医药治疗小细胞肺癌的研究进展 |
| 1 中西医结合临床治疗进展 |
| 1.1 “扶正解毒祛瘀法”联合化疗治疗SCLC进展 |
| 1.2 “扶正解毒祛瘀法”联合放疗治疗SCLC进展 |
| 1.3 “扶正解毒祛瘀法”联合免疫治疗SCLC进展 |
| 2 中医各家对小细胞肺癌的辨证论治经验 |
| 2.1 中医各家SCLC的病机认识及治疗原则 |
| 2.2 中医各家SCLC辨治经验 |
| 3 小结 |
| 综述二 小细胞肺癌免疫及靶向药物相关治疗研究进展 |
| 1 小细胞肺癌的治疗现状 |
| 2 小细胞肺癌免疫治疗研究进展 |
| 2.1 免疫检查点抑制剂(ICIs) |
| 2.2 P53 肿瘤疫苗 |
| 3 小细胞肺癌靶向药物或免疫药物治疗研究进展 |
| 3.1 早期靶向药物或免疫药物治疗药物 |
| 3.2 抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 |
| 3.3 凋亡因子 |
| 3.4 Aurora激酶抑制剂 |
| 3.5 成纤维细胞生长因子受体抑制剂 |
| 3.6 抗血管生成靶向药物癌症干细胞抑制剂 |
| 3.7 聚ADP核糖聚合酶抑制剂 |
| 3.8 新型靶向药物的诞生 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）NSCLC免疫治疗前后NLR和PLR变化及对免疫治疗疗效的预测价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A 缩略词表 |
| 附录 B:个人简历及工作经历 |
| 附录 C 综述环状RNA与肺癌的研究进展 |
| 参考文献 |
（8）PD-L1与缺氧诱导的肺癌细胞自噬及增殖相关性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 非小细胞肺癌抗PD1/PD-L1 药物的研究进展与思考(综述) |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（9）晚期非小细胞肺癌临床特征与免疫治疗预后相关性的研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测标志物研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（10）血液学指标在应用免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌患者中的疗效的预测作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 第2章 文献综述 |
| 2.1 乳酸脱氢酶 |
| 2.2 中性粒细胞与淋巴细胞比值 |
| 2.3 血小板与淋巴细胞比值 |
| 2.4 全身免疫炎症指数 |
| 2.5 预后营养指数 |
| 2.6 晚期肺癌炎症指数 |
| 2.7 淋巴细胞亚群 |
| 2.8 展望 |
| 第3章 材料和方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.2 研究指标 |
| 3.3 研究方法 |
| 3.4 统计学方法 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 研究人群基本临床特征及基线数据 |
| 4.1.1 基本临床特征 |
| 4.1.2 治疗疗效 |
| 4.1.3 不良反应 |
| 4.1.4 血液学指标截断值的选择 |
| 4.2 血液学实验室指标与非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗PFS相关性 |
| 4.2.1 单因素分析 |
| 4.2.2 多因素分析 |
| 4.3 不同病理类型中血液学指标与预后相关性 |
| 4.4 免疫单药亚组中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.4.1 单因素分析 |
| 4.4.2 多因素分析 |
| 4.5 免疫单药亚组中治疗线数血液学指标与PFS相关性 |
| 4.5.1 免疫单药在一线治疗中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.5.2 免疫单药在二、三线治疗中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.6 联合治疗亚组中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.7 联合治疗亚组中治疗线数血液学指标与PFS相关性 |
| 4.7.1 联合治疗在一线治疗中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.7.2 联合治疗在二、三线治疗中血液学指标与PFS相关性 |
| 4.8 外周血淋巴细胞亚群与PFS相关性 |
| 4.9 血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.1 全队列血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.1.1 全队列血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.1.2 全队列血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.2 腺癌亚组血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.2.1 腺癌亚组血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.2.2 腺癌亚组血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.3 鳞癌亚组血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.3.1 鳞癌亚组血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.3.2 鳞癌亚组血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.4 免疫单药亚组血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.4.1 免疫单药亚组血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.4.2 免疫单药亚组血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.5 免疫单药亚组治疗线数中血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.5.1 免疫单药在一线治疗中血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.5.2 免疫单药在一线治疗中血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.5.3 免疫单药在二、三线治疗中血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.5.4 免疫单药在二、三线治疗中血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.6 联合治疗亚组血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.6.1 联合治疗亚组血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.6.2 联合治疗亚组血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.7 联合治疗亚组治疗线数血液学指标与免疫治疗ORR、DCR相关性 |
| 4.9.7.1 联合治疗在一线治疗中血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.7.2 联合治疗在一线治疗中血液指标与DCR相关性 |
| 4.9.7.3 联合治疗在二、三线治疗中血液指标与ORR相关性 |
| 4.9.7.4 联合治疗在二、三线治疗中血液指标与DCR相关性 |
| 4.10 血液学指标与免疫不良事件相关性 |
| 4.10.1 全队列 |
| 4.10.2 腺癌亚组 |
| 4.10.3 鳞癌亚组 |
| 4.10.4 免疫单药亚组 |
| 4.10.5 联合治疗亚组 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 血液学指标在评价肺癌ICI治疗中临床应用的优势 |
| 5.2 乳酸脱氢酶、SII的预测作用 |
| 5.3 嗜碱性粒细胞绝对值、LMR的预测作用 |
| 5.4 红细胞分布宽度、NLR、PLR、ALI的预测作用 |
| 5.5 白蛋白的预后作用 |
| 5.6 CD4/CD8 的预后作用 |
| 5.7 免疫不良事件发生的预测标志物 |
| 5.8 本研究的局限性 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
四、肺癌免疫治疗的进展（论文参考文献）
- [1]肺癌免疫治疗疗效预测的影像学研究进展[J]. 何金涛,丁莹莹. 放射学实践, 2022(01)
- [2]基于生物信息学对非小细胞肺癌差异基因分析和MKI67临床意义探讨[D]. 吕佩昀. 吉林大学, 2021(01)
- [3]315例Ⅳ期非小细胞肺癌患者回顾性队列研究及生存分析[D]. 李沛瑾. 北京中医药大学, 2021(08)
- [4]临床参数联合影像组学预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究[D]. 赵倩. 山东大学, 2021(12)
- [5]ILT4通过调控肿瘤浸润T淋巴细胞亚群诱导肺腺癌的免疫逃逸[D]. 李青. 山东大学, 2021(10)
- [6]“扶正解毒祛瘀法”参与治疗小细胞肺癌的回顾性研究[D]. 孙一丹. 天津中医药大学, 2021(01)
- [7]NSCLC免疫治疗前后NLR和PLR变化及对免疫治疗疗效的预测价值[D]. 赵之标. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [8]PD-L1与缺氧诱导的肺癌细胞自噬及增殖相关性的研究[D]. 刘辉. 西南医科大学, 2021(01)
- [9]晚期非小细胞肺癌临床特征与免疫治疗预后相关性的研究[D]. 朱婷. 昆明医科大学, 2021(01)
- [10]血液学指标在应用免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌患者中的疗效的预测作用[D]. 杨蕊菡. 吉林大学, 2021(01)