拉米夫定联合胸腺肽α1治疗慢性重型肝炎的多中心研究

一、拉米夫定与胸腺素α1联合治疗慢性重型肝炎的多中心研究（论文文献综述）

李跃旗,党双锁,龚国忠,杨永峰,李军,雷学忠,刘姝媛^[1]（2015）在《聚乙二醇胸腺素α1联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究》文中进行了进一步梳理目的:比较聚乙二醇胸腺素α1（PEG-Tα1）联合阿德福韦酯和单用阿德福韦酯治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎的有效性和安全性,并从药效动力学角度探讨PEG-Tα1的作用机制。方法:采用多中心、随机、双盲、伴有基础治疗的安慰剂平行对照试验方法,共随机入选病例116例,分为试验组或对照组。试验组给药方案为PEG-Tα1（1.6 mg/m L,q.w.）+口服阿德福韦酯胶囊（10 mg,q.d.）;对照组给药方案为PEG-Tα1模拟药（1 m L,q.w.）+口服阿德福韦酯胶囊（10 mg,q.d.）,自阿德福韦酯第1次给药后第48周揭盲并进行统计分析。主要疗效指标为治疗48周时血清HBe Ag转阴率,次要疗效指标包括血清学、病毒学和生化学指标,并评价药效动力学指标。结果:治疗48周时血清HBe Ag转阴率,试验组为14.29%,对照组为8.93%。试验组较对照组有增加的趋势,但两组间差异无统计学的意义（P=0.5567）。次要疗效指标两组间差异也不具备统计学意义（P>0.05）。药效动力学指标中,试验组在用药4周和24周的血CD3+、CD4+及CD8+T细胞绝对计数显示逐渐增加,在24周达到高峰,对照组在用药前后未见明显变化,但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论:聚乙二醇胸腺素α1联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝有较好的安全性,能增强细胞免疫反应,但其有效性尚需通过进一步的大样本量的Ⅲ期临床研究进行证明。

洪果^[2]（2015）在《抗肝炎药双环醇的合成新工艺研究》文中提出抗肝炎药双环醇具有较好的保肝和抑制病毒的双重作用,拥有一定的市场份额。它的传统合成工艺主要有:以联苯双酯为原料,经水解、酸酐化、还原、开环和甲基化反应得到双环醇,收率为58%;以联苯双酯的中间体2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料,分别经水解或还原,两种产物之间进行酯化,分子内偶联,最后醇解,得到双环醇,收率为23.8%;前者原料贵,纯度低,后者收率太低,需要进行工艺革新。本论文在查阅大量文献的基础上,设计并研究了新的合成路线,即以2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料,先进行还原反应,还原产物与原料再发生偶联环化反应得到环内酯,经进一步水解开环、甲基化等反应得到双环醇,总收率为49.3%。新合成工艺具有收率高、纯度好、反应步骤少和生产成本低等优点,适合于工业化生产。经过优化实验,得出各步反应的较优反应条件:（1）2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂KBH4进行还原反应得到2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇:投料比为反应原料:KBH4:助剂CaCl2为1:1.2:0.7,聚乙二醇（PEG）-400为相转移催化剂,乙醇为溶剂,在50℃反应4.0h,产物收率为96.2%,含量为98.6%。采用KBH4-CaCl2为还原体系不仅节约成本,而且有利于提高反应活性,增加反应收率;同时乙醇作为溶剂易回收,可节约生产成本。（2）2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-溴-3,4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲醇进行偶联环化反应得到4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-环内酯联苯:酯醇投料比为1:1.1,2.0当量铜粉为催化剂,DMF为溶剂,在155℃反应4.0h,产物收率为55.1%,含量为96.7%。（3）4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2,2’-环内酯联苯进行水解反应得到4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2-羟甲基-2’-羧酸联苯:在5%的KOH水溶液下,100℃反应4 h;酸化时采用50%硫酸在室温下酸化1.5h,酸化pH接近3.0左右,产物收率为96.6%,含量为99.2%。（4）4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧基-2-羟甲基-2’-羧酸联苯进行甲基化反应得到双环醇:以NaOH为缚酸剂,（CH3）2SO4为甲基化试剂,丙酮为溶剂,55℃反应4 h,收率达96.2%,含量为98.7%。

周静茹^[3]（2014）在《胸腺法新质量标准的研究》文中研究指明胸腺法新是由28种氨基酸通过人工缩合链接形成的多肽类化合物,是临床中经常使用的免疫调节药。它主要用于治疗肝炎、慢性支气管炎及各种细胞免疫功能低下的疾病。为了控制产品质量,对胸腺法新进行一系列检测试验,包括性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、水分、比旋度和乙腈残留,分别用化学法、高效液相色谱法、溶液的澄清度检查法、水分测定法和旋光测定法对胸腺法新进行检测。其中用气相色谱法测定胸腺法新乙腈残留量,看这些检测项目是否符合2010年版药典中对胸腺法新的标准规定;另外,对胸腺法新的有关物质进行研究,确定主成分与杂质的分离效果;在定量分析方面,用高效液相色谱法做了含量测定,建立了方法学验证,确定了质量标准。实验测定结果如下:（1）鉴别:用高效液相色谱法测定含量时得出的色谱图显示,对照品溶液主峰的保留时间都和供试品溶液的主峰保留时间一致。（2）在控制项目中,胸腺法新各项质量检测符合药典规定;溶液的澄清度与颜色的试验结果表明,溶液无色浑浊,浊度浅于1号浊度标准液;水分测定结果,胸腺法新含水分量为2.6%;比旋度试验结果测得值为-106°,符合药典规定;气相色谱法检测乙腈残留试验结果,供试品中不含乙腈,药典中规定药品含乙腈不超过0.041%,因此结果符合规定;高效液相色谱法检测有关物质试验结果表明,供试品溶液的色谱图中含有杂质,空白溶剂对主峰无干扰,除溶剂峰和醋酸峰外,对照溶液的主峰面积比单个杂质峰面积要大,而对照溶液的主峰面积的3倍大于各杂质峰的面积之和,说明胸腺法新的主成分与杂质能很好的分离;以上项目检测均符合药典规定。（3）含量测定方法学研究中,有良好的重复性,胸腺法新在4.887μg/ml～48.87μg/ml内线性关系良好;平均加样回收率为99.06%,RSD为0.16%（n=6）,说明回收率较好;同时样品精密度也很好,供试品溶液在8小时内稳定;在含量测定中,按无水与无醋酸物计算,含量为98.1%,相对平均偏差为0.6%。符合药典规定。最后得出结论:在有关物质检查中,这种方法可以使卞成分与更多杂质得到很好的分离,能有效控制产品质量;含量测定采用高效液相色谱法,结果为98.1%。专属性试验结果分析,主成分峰与杂质峰都能很好的分离,并且分离度均大于1.5,说明方法专属性强;经过系统性的试验,认为胸腺法新的质量研究方法可行,重复性、准确度好,便于试验,能使产品质量得到更为有效的控制。

赵国荣,艾碧琛^[4]（2014）在《乙型肝炎疗效评价标准现状及分析》文中研究表明乙肝病毒（H3V）感染已经成为一种全球性危害。全球60亿人口中,约20亿人感染HBV,3.5亿人为慢性HBV感染,其中25%40%最终将死于肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎已成为社会问题,治疗乙型肝炎,减轻肝脏病变,降低、防止肝硬化和肝癌的发生,从而提高病人的生活质量和生存率成为目前人们关注的课题,而治疗乙肝的过程必然涉及到疗效的评价。作为一种药物或治疗措施（通称为干预措施）,应该具有改变某一个体和/或人群特定病证、或非健康状态的自然进程、结局或预后的能力。如何客观判定干预措施确实具有这种能力,这就是临床疗效评价的核心[1]。而疗效评价体系是否能够全面科学地反

侯毅^[5]（2013）在《乙肝治疗药物的现况及研究进展》文中进行了进一步梳理乙肝治疗药物飞速发展,本文将从抗病毒药物、治疗性疫苗和其他辅助性药物三个方面综述乙肝治疗药物的现况及研究进展,就每种药物阐述其治疗机理与疗效及存在的优缺点,旨在指导其合理的选择和正确的临床应用。

李忠^[6]（2013）在《慢性乙型肝炎的抗病毒治疗思路》文中研究说明乙型肝炎病毒（hepatitis b virus,HBV）的防治是全球性公共卫生问题。抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎最基础的治疗。文章就慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治疗思路进行了分析,介绍了目前临床受重视的药物,并指出了几种治疗思路,即单一抗病毒药物的应用、抗病毒药物的联合应用,介绍了几种常见的药物组合,分析了各自的优劣。最后指出了优化使用现有医疗资源和开发新的高效、低毒的抗病毒药物,并针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗研究,是目前慢性乙型病毒性肝炎临床治疗研究的主题。

廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林^[7]（2012）在《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》文中认为自2008年至今,有大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断涌现。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,HBV基因型的作用,非药物诱导的自然HBV变异型毒株,无创性肝纤维化评估方法的应用,HBsAg定量在临床中的应用,更有效的新治疗药物和新治疗方案等等。来自亚太地区的专家审查和评估了相关数据,并共同商讨了近年来报道的最有意义的发现,基于此,对2008年版的亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识进行修订,同时对2008年版治疗指南定义的关键词组进行了修订。修订后的指南包括以下几方面内容:一般治疗,肝纤维化评价适应证,何时开始治疗或停药,初始抗病毒治疗药物的选择,如何监测治疗中和治疗后的患者。关于特殊人群的治疗建议中包括了对妊娠妇女,已发生耐药,合并其他病毒感染,肝功能失代偿,接受免疫抑制治疗、化疗,肝移植或肝细胞癌患者的具体治疗建议。

中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会^[8]（2011）在《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》文中进行了进一步梳理为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对该指南进行更新。

袁雯霞^[9]（2010）在《拉米夫定联合阿德福韦对慢性乙型肝炎近期疗效的影响》文中研究说明背景：慢性乙型肝炎是一个全球性的健康问题,预计约影响4亿人群。我国是乙肝病毒感染的高流行区,发病率列世界第一位。慢性乙肝占中国50%的慢性病毒性肝病病例,估计在中国有9千万乙肝携带者,其中80-85%处在慢性无症状阶段,大约有2千8百万处于有临床症状的慢性乙型肝炎阶段。每10万人中的患病率约为2770人,每年的新发病率约为每10万人中230人。在中国,绝大部分的肝硬化都是从慢性乙肝发展而来的；慢性乙肝的发病率分布与肝癌也存在密切相关性,在80%的肝癌患者中都能检测到乙肝病毒。至今为止,有效的抗病毒治疗乙肝的药物只有核苷类似物和干扰素（IFN）。而核苷类似物是近年来抗HBV药物研究的热点,进展很快。治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有下面几种：拉米夫定（Lamivudine）、阿德福韦（Adefovir）、恩替卡韦（Entecavir）、左旋脱氧胸腺嘧啶（LdT）、替诺福韦（Viread tenofovir）、恩曲他滨（Emtritabine）。核苷类似物同其他抗病毒药一样,只能抑制HBV病毒复制而难以彻底清除病毒,且HBV易发生变异,变异病毒对抗病毒药易发生耐药,如拉米夫定治疗后的YMDD变异株可发生耐药等,治疗过程中出现的耐药性已成为影响其长期抗病毒治疗最大临床问题之一。如何提高核苷类药物的疗效,降低耐药的发生是目前临床治疗中最为关注的问题。阿德福韦单用或拉米夫定联合阿德福韦是目前最常用的拉米夫定耐药的乙肝患者的挽救性治疗方案。大量临床研究表明,拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯或两者联合均可取得较好的临床疗效,且有研究认为拉米夫定耐药后联合治疗的效果优于阿德福韦酯单用。拉米夫定和阿德福韦没有交叉耐药,有研究指出肝硬化患者初治时联合应用拉米夫定和阿德福韦抗病毒疗效优于拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯或联合。目前初治联合抗病毒治疗已广泛应用于肝硬化、肝移植以及合并HIV等其他病毒感染的病人,而对慢性乙型肝炎初治患者使用拉米夫定联合阿德福韦酯的联合抗病毒的报道较少。目的：通过拉米夫定联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎初治患者,观察两者联合抗病毒在慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA抑制情况,同时观察两者联合对慢性乙型肝炎患者近期疗效的影响,以及两者联合抗病毒的耐药率及安全性,进一步探索核苷类药物的治疗方法,为慢乙肝的治疗提供更加合理的治疗策略及试验依据。方法：选择2009年1月至2010年1月期间符合入组条件的e抗原阳性或e抗原阴性的慢性乙型肝炎初治患者给予拉米夫定联合阿德福韦抗病毒治疗（下称观察组）,同时回顾性统计分析了30例拉米夫定单药抗病毒治疗的e抗原阳性或e抗原阴性的慢性乙型肝炎初治患者的相关资料（下称对照组）。观察的指标包括症状体征的变化,肝肾功能,DNA水平,乙肝的血清学标记物等,分别在治疗的0、2、4、8、12、24、36、48周测定,同时观察记录相关不良反应。入组病例严格按照入组标准和排除标准选择。结果：观察组一共入组116例病例,其中完成了12周疗程有116例,DNA阴转率为50%,ALT复常率为44.7%,e抗原血清学转换率为0.86%；完成24周疗程的有79例,DNA阴转率为83.5%,ALT复常率为67.1%,e抗原血清学转换率为3.80%；完成48周疗程的有24,DNA阴转率为95.83%,ALT复常率为87.5%,e抗原血清学转换率为16.70%；所有病例均未发现病毒学突破,未发现严重不良反应。对照组一共30例,48周时DNA阴转率为43.3%,ALT复常率为76.7%,e抗原血清学转换率为19.0%,病毒学突破率为13.3%,未发现严重不良反应。48周时,观察组较对照组具有更高的DNA阴转率（P<0.05）。结论：拉米夫定联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎初治患者可快速持久地抑制病毒复制,可降低病毒耐药的发生,而且具有良好的安全性。

孙利红^[10]（2009）在《复肝汤联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察》文中指出[目的]通过观察临床症状及肝生化、乙型肝炎病毒标志物、HBV DNA载量及中医症状、舌象脉象等指标变化,评价复肝汤联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效,探讨中西医结合（复肝汤联合阿德福韦酯）与单用阿德福韦酯为对照治疗慢性乙型肝炎在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症、提高e抗原血清转换、缩短疗程、降低耐药发生、改善临床症状等方面的作用。[方法]将60例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组30例,对照组30例,治疗组服用复肝汤联合阿德福韦酯,对照组为单用阿德福韦酯。给药方法为:治疗组口服阿德福韦酯10mg每日一次,同时联合服用复肝汤每日一剂,分两次服。对照组:口服阿德福韦酯10mg每日一次,疗程均为24周。疗程结束后,两组患者继续抗病毒治疗。观察用药前、用药12周、24周时的肝生化指标、乙型肝炎病毒标志物、HBV DNA载量、临床症状及舌象脉象的变化。[结果]1.血清学应答:治疗24周时,治疗组HBeAg阴转率为20%,对照组为13.33%（P=0.488）,两组比较无显着差异。2.病毒载量应答:治疗24周时,治疗组HBV DNA完全应答率为23.33%,部分应答率为63.33%,无应答率为13.33%;对照组HBV DNA完全应答率为16.67%,部分应答率为56.67%,无应答率为26.67%。两组无统计学差异（p=0.225）。治疗24周时,HBV DNA总应答率治疗组为86.67%;对照组为73.33%,两组无统计学差异（p=0.197）。3.生化应答:治疗组在12周、24周时ALT复常率分别为30%和53.33%,对照组在12周、24周时ALT复常率分别为16.67%和33.33%,在24周时两组有显着差异,治疗组优于对照组（P=0.037）。4.中医疗效:治疗24周时,治疗组中医证候疗效积分为3.93±2.116,较治疗前下降4.83±2.001,对照组中医证候疗效积分为5.50±2.556,较治疗前下降3.67±2.368,下降值比较两组有显着差异,治疗组优于对照组（P=0.044）。[结论]复肝汤联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,在改善临床症状、保肝降酶方面优于单用阿德福韦酯。

二、拉米夫定与胸腺素α1联合治疗慢性重型肝炎的多中心研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、拉米夫定与胸腺素α1联合治疗慢性重型肝炎的多中心研究（论文提纲范文）

（1）聚乙二醇胸腺素α1联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究（论文提纲范文）

（2）抗肝炎药双环醇的合成新工艺研究（论文提纲范文）

（3）胸腺法新质量标准的研究（论文提纲范文）

（5）乙肝治疗药物的现况及研究进展（论文提纲范文）

（6）慢性乙型肝炎的抗病毒治疗思路（论文提纲范文）

（7）亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）（论文提纲范文）

（8）慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）（论文提纲范文）

（9）拉米夫定联合阿德福韦对慢性乙型肝炎近期疗效的影响（论文提纲范文）

（10）复肝汤联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察（论文提纲范文）

四、拉米夫定与胸腺素α1联合治疗慢性重型肝炎的多中心研究（论文参考文献）

• [1]聚乙二醇胸腺素α1联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究[J]. 李跃旗,党双锁,龚国忠,杨永峰,李军,雷学忠,刘姝媛. 中国药物评价, 2015(05)
• [2]抗肝炎药双环醇的合成新工艺研究[D]. 洪果. 浙江工业大学, 2015(01)
• [3]胸腺法新质量标准的研究[D]. 周静茹. 哈尔滨商业大学, 2014(05)
• [4]乙型肝炎疗效评价标准现状及分析[A]. 赵国荣,艾碧琛. 第二次全国温病学论坛——暨辩治思路临床拓展应用高级研修班论文集, 2014
• [5]乙肝治疗药物的现况及研究进展[J]. 侯毅. 中国科技信息, 2013(21)
• [6]慢性乙型肝炎的抗病毒治疗思路[J]. 李忠. 世界中西医结合杂志, 2013(06)
• [7]亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J]. 廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林. 临床肝胆病杂志, 2012(08)
• [8]慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 中国肝脏病杂志(电子版), 2011(01)
• [9]拉米夫定联合阿德福韦对慢性乙型肝炎近期疗效的影响[D]. 袁雯霞. 浙江大学, 2010(09)
• [10]复肝汤联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察[D]. 孙利红. 北京中医药大学, 2009(10)

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