一、同源盒基因和肿瘤相关性研究进展（论文文献综述）
卢本兆[1]（2021）在《基于生物信息学分析HOXD11在脑胶质瘤中的生物学功能和意义》文中指出背景和目的:胶质瘤来源于神经胶质细胞,包括多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤、室管膜细胞肿瘤、髓母细胞瘤及其它来源的胶质瘤。现已是成人中枢神经系统肿瘤中最高发的原发性恶性肿瘤,世界卫生组织（WHO）将胶质瘤分为四级,将WHOI、Ⅱ级的胶质瘤归为低级别胶质瘤,WHOⅢ、Ⅳ级归为高级别胶质瘤,约占颅内肿瘤的60%,预后极差,中位生存期仅15个月左右。在临床治疗上,主要采用传统手术切除+术后化疗及放疗,但治疗作用效果仍不理想。研究发现脑胶质瘤的发生及恶性进展与基因的改变密切相关,其发生发展过程涉及基因突变、转录调节、甲基化修饰等的不同环节。对肿瘤相关基因进展研究,是肿瘤诊断和治疗的重要突破。同源盒基因（HOX gene）是决定发育的主要调节基因,越来越多研究发现HOXD11与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关,如口腔鳞状细胞癌、咽部鳞状细胞癌、前列腺癌等,但HOXD11在脑胶质瘤中作用研究较少,本文整合公共肿瘤数据库的胶质瘤病例数据并进行综合分析,探究HOXD11在胶质瘤表达情况及其对预后的影响,对HOXD11在胶质瘤中参与的信号通路及分子机制进行预测,探索HOXD11作为胶质瘤预后预测因子和治疗靶点的可能性。方法:通过GEAIP网站分析HOXD11在人体肿瘤组织中表达水平,下载并分析国际肿瘤基因图谱（TCGA）中脑胶质瘤的mRNA数据,分析目前研究较少的HOXD11的表达情况,筛选出胶质瘤病例与正常样本之间的差异表达基因（DEGs）。同时应用RT-PCR检验HOXD11在正常组织及U251、U118MG人脑胶质瘤细胞系的表达水平。接着分析TCGA及CGGA数据库中HOXD11在不同分级胶质瘤、IDH1基因状态及1p/19q联合删失状态表达水平比较,运用K-M生存分析法探究HOXD11表达水平与胶质瘤患者预后关系,COX回归模型进行单因素及多因素分析进一步验证HOXD11对预后预测价值,受试者工作特征曲线（ROC）检验其预后预测效能。采用GO及KEGG分析HOXD11参与生物学功能及参与肿瘤形成的相关通路分析。结果:TCGA数据库中基因表达谱分析表明在胶质瘤组织中HOXD11 mRNA表达水平较正常组织上调,差异具有统计学意义（p<0.05）,同时应用荧光定量PCR显示人脑胶质瘤细胞株U251及U118MG中HOXD11 mRNA表达量较正常脑组织增高（p<0.05）。对TCGA及CGGA数据进一步分析显示,HOXD11 mRNA表达水平与胶质瘤WHO分级、IDH1基因突变状态、1p/19q联合删失状态相关（p<0.001）。HOXD11高表达往往提示胶质瘤患者总生存期（OS）较短,单因素及多因素回归分析显示HOXD11是影响胶质瘤患者预后的独立预测因子,且能较为准确预测胶质瘤患者预后。GO分析显示HOXD11参与的生物学过程包括新生血管形成、细胞分裂等过程,KEGG富集分析显示HOXD11通过P53信号通路及细胞周期调控等途径促进胶质瘤进展及影响患者预后。结论:HOXD11在脑胶质瘤中呈高表达状态,且在不同WHO分级、IDH基因突变状态、1p/19q染色体删失状态的表达具有显着差异,可作为预测胶质恶性程度指标之一。在临床预后方面,HOXD11高表达提示患者总生存期较短,是影响胶质瘤患者的独立预后因素,其可能通过p53信号通路、细胞周期、微血管血管形成等途径影响肿瘤进展。
王燕茹[2]（2021）在《HOXB9在子宫内膜癌危险分层中的研究价值》文中进行了进一步梳理目的:初步探讨HOXB9蛋白在子宫内膜癌中的表达情况及其与子宫内膜癌临床病理特征、预后的相关性,以分析HOXB9在子宫内膜癌的危险分层中的临床应用价值,同时为探索HOXB9在子宫内膜癌发生发展中的作用机制提供研究方向。方法:收集兰州大学第一医院及甘肃省妇幼保健院病理科子宫内膜癌手术切除且具有完整病例及随访资料的石蜡标本176例,同时收集30例正常子宫内膜组织石蜡标本作为正常对照。使用组织芯片的方法,对所收集到的石蜡标本进行免疫组织化学染色,以检测癌组织和正常组织中HOXB9蛋白表达情况。利用SPSS23.0软件,使用卡方检验等分析方法对HOXB9蛋白在子宫内膜癌组织及正常组织中的表达差异,及HOXB9蛋白表达与子宫内膜癌患者临床病理特征及预后进行了相关性分析。结果:1.HOXB9蛋白在子宫内膜癌组织中的阳性率显着高于正常子宫内膜组织,p<0.05。2.HOXB9蛋白高表达与非子宫内膜样癌、高组织学分级、高FIGO分期、高危险组及术后易发生复发、远处转移组子宫内膜癌显着相关（p<0.05）。Logistic回归分析结果表明HOXB9高表达与高危险组子宫内膜癌显着相关。Log-rank分析显示HOXB9高表达与子宫内膜癌患者累积生存率下降显着相关（p<0.05）。结论:1.HOXB9蛋白在子宫内膜癌组织中表达显着升高,表明在子宫内膜癌的发生发展过程中,HOXB9可能发挥了重要作用。2.HOXB9蛋白高表达与高危险组子宫内膜癌显着相关,且生存分析结果显示HOXB9蛋白高表达与子宫内膜患者预后不良相关,提示HOXB9是可用于评估子宫内膜癌患者不良预后的分子指标,可用于区分高危险子宫内膜癌患者,对子宫内膜癌患者进行危险分层。
顾焱[3]（2020）在《Abhd5/HOXA13促进结肠癌恶性表型的作用及机制研究》文中研究指明一、研究背景:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是严重危害人类健康的重大疾病之一,其发病率及死亡率均呈逐年上升趋势。肿瘤干细胞是肿瘤发生发展及复发的根本原因。自我更新是肿瘤“干性”的基本特征,导致肿瘤无限增殖及复发转移。研究表明,阻断肿瘤干细胞的自我更新能力是肿瘤靶向治疗的有效途径,但目前肿瘤干细胞自我更新调控机制仍不清楚。表观修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）对蛋白活性功能发挥重要作用。研究表明多种抑癌基因及癌基因的甲基化修饰与其抑癌或促癌活性密切相关,参与调控肿瘤“干性”表型,但其受何种机制调控尚不明确。深入研究癌基因或抑癌基因表观修饰的调控机制及其对肿瘤干细胞自我更新的影响,可进一步阐释肿瘤发生发展的分子机制,对肿瘤靶向药物研发具有重要意义。目前代谢基因的异常激活或失活成为恶性肿瘤的重要标志。课题组成员前期研究成功鉴定出一个新的脂代谢相关抑癌基因,含自水解酶域蛋白5,又称Abhd5（Abhydrolase domain containing 5,Abhd5）,其表达缺失可显着促进结肠癌发生发展,但其具体分子机制仍不清楚。Abhd5是体内甘油三酯分解过程中的重要辅助因子,其本身虽没有脂肪酶的活性,但它可通过激活其他甘油三酯脂肪酶参与调控非脂肪组织和脂肪组织中的脂肪分解过程。本研究发现Abhd5的缺失促进Wnt信号通路的激活,以非β-Catenin依赖性方式增加并维持结肠癌细胞的“干性”,推测Abhd5介导的结肠癌细胞自我更新能力的改变是促进结肠癌发生发展的重要原因,深入探索Abhd5与DPY30相互作用影响组蛋白甲基转移酶SET1A活性进而维持结肠癌“干性”的分子机制,进一步阐明了该基因发挥抑癌基因的作用的分子途径。90%的结肠癌和所有家族性腺瘤息肉病都与Wnt信号通路的过度激活相关,然而在结肠癌中单纯阻断Wnt信号通路的策略并无显着效果,因此揭示新的靶基因,特别是调节Wnt/β-Catenin信号通路的基因,将在临床肿瘤的诊断和治疗中具有重要的意义和价值。近年来大量研究证实了发育相关基因参与调控Wnt信号通路并促进结肠癌发生发展。本研究发现发育相关基因,同源盒基因A13（Homeobox A13,HOXA13）,在结肠癌中显着上调,并且其基因高表达显着促进结肠癌细胞的增殖。为进一步明确HOXA13在结肠癌中的促癌作用,利用慢病毒载体技术建立HOXA13敲低及过表达结肠癌细胞模型,深入探索HOXA13在调控Wnt信号通路促进结肠癌发生发展的具体分子机制。二、研究目的1.明确Abhd5通过与DPY30相互作用影响SET1A活性,进而调控重要癌基因YAP甲基化激活的分子途径,揭示Abhd5在表观遗传调控中的新功能。2.进一步阐明Abhd5发挥抑癌基因作用的分子途径,为结肠癌临床治疗提供新的靶标。3.探索HOXA13在结肠癌恶性增殖中的作用及分子机制。三、材料与方法1.利用慢病毒载体技术建立Abhd5敲低的HCT-116结肠癌细胞模型,基因敲除技术构建Abhd5肠道特异性敲除APCmin/+小鼠,结合TCGA数据库分析、干细胞成球实验、软琼脂克隆形成实验、流式细胞学技术、无限稀释成瘤实验、腺相关病毒尾静脉注射等方法,验证Abhd5缺失激活YAP信号对结肠癌“干性”的影响。2.利用人结肠癌细胞HCT-116为模型,结合质谱分析、免疫组化、免疫荧光染色、Western Blot、Co-IP、Chip等实验方法,阐明Abhd5调控YAP翻译后修饰对YAP细胞定位及活性的影响。3.基于慢病毒载体构建Abhd5高低表达的结肠癌细胞系,结合荧光素酶报告基因实验、免疫荧光、Co-IP等实验技术探索Abhd5调控SET1A对YAP细胞定位的修饰的影响。4.利用核浆分离实验、质谱检测、IP等实验阐明Abhd5调控DPY30核转位影响SET1A活性的分子机制。5.利用结肠癌组织芯片的免疫组织化学染色检测HOXA13在结肠癌及癌旁组织的表达和临床相关性。6.慢病毒载体技术构建HOXA13基因敲低和过表达的人结肠癌细胞系用于体外增殖能力检测及机制研究。四、研究结果1.Abhd5缺失增加CD133+/CD44+及ALDH+细胞比例,显着促进结肠癌细胞的“干性”,结肠癌细胞敲低Abhd5表达后,调控干细胞自我更新能力的Wnt通路靶基因Met表达升高,且在Abhd5敲低的结肠癌细胞中进一步敲低Met表达可显着逆转细胞自我更新能力。进一步研究发现,Abhd5缺失激活Wnt通路靶基因Met并非通过经典β-Catenin依赖的途径,β-Catenin的表达活性在Abhd5缺失的结肠癌细胞中无显着变化。继续探索发现在Abhd5敲低的细胞中,YAP信号途径被激活,YAP核定位增加,促进Met的转录表达。2.Abhd5缺失促进SET1A介导的YAP K342甲基化,进而促进YAP核定位及活性。在Abhd5敲低的结肠癌细胞中,YAP在K342位点的甲基化水平显着升高,且这种YAP的甲基化依赖于组蛋白甲基转移酶SET1A的活性。3.Abhd5缺失显着上调SET1A复合物核心亚基DPY30的表达及核转位,且进一步研究发现Abhd5在胞浆中与DPY30发生相互结合而促进DPY30泛素化降解。4.以Abhd5lowDPY30highMethigh为特征的结肠癌患者可从Met抑制剂沃利替尼（Savolitinib）中获益。5.人结肠癌组织中HOXA13的表达较正常组织高,且HOXA13在癌组织中的高表达与临床预后不良密切相关。6.基于慢病毒载体构建HOXA13敲低和过表达的人结肠癌细胞系,使用克隆形成、CCK-8实验和裸鼠移植瘤实验发现HOXA13高表达促进结肠癌细胞的恶性增殖。7.HOXA13通过β-Catenin依赖的Wnt信号通路促进结肠癌的恶性增殖。进一步研究发现Wnt信号通路在HOXA13高表达的结肠癌中显着富集,且HOXA13过表达的结肠癌细胞中β-Catenin的活性明显增加,HOXA13与β-Catenin结合,HOXA13的过表达导致Wnt/β-Catenin通路下游靶基因Cyclin D1、Met的表达升高。五、结论1.Abhd5缺失通过非β-Catenin依赖的途径激活Wnt信号通路靶基因Met,进而促进结肠癌自我更新能力;2.Abhd5缺失抑制DPY30泛素化降解而促进DPY30入核激活甲基化酶SET1A,进而诱导YAP K342位点甲基化及核定位而持续激活下游基因Met的表达,导致结肠癌细胞“干性”而促进结肠癌恶性进展;3.HOXA13在人结肠癌组织中高表达,其高表达与临床预后不良相关;4.HOXA13与β-Catenin结合并促进β-Catenin的核积累,从而导致Wnt通路靶基因Cyclin D1、Met上调,Wnt/β-Catenin信号通路的活性增强,进而促进结肠癌细胞的恶性增殖。
赵亚鹏,王艳敏,张振宇,刘献志[4]（2020）在《同源盒基因D3在胶质瘤中的表达及其生物学功能分析》文中提出目的探讨同源盒基因D3（HOXD3）在胶质瘤中的表达及其生物学功能。方法回顾性收集中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）和癌症基因组图谱（TCGA）中1001例胶质瘤患者的临床资料及转录组数据,采用单因素方差分析比较不同病理分级胶质瘤间HOXD3表达水平的差异;并根据HOXD3表达水平的均值,分别将CGGA和TCGA数据库中的患者分为HOXD3低表达组与HOXD3高表达组,采用Kaplan-Meier生存分析比较HOXD3高表达组与HOXD3低表达组间生存期的差异,采用单因素回归分析及多因素Cox回归分析明确HOXD3对胶质瘤患者预后的影响;最后通过基因本体（GO）分析、京都基因和基因组百科全书（KEGG）分析以及基因富集分析（GSEA）探究HOXD3可能参与的信号通路,并采用Pearson相关分析法分析HOXD3与其他基因表达的相关性。结果 （1）HOXD3的表达水平随着胶质瘤病理分级的升高逐渐升高（CGGA数据中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的表达水平分别为0.737±0.085、1.323±0.125、1.652±0.083;TCGA数据中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的表达水平分别为0.082±0.008、0.177±0.014、0.259±0.016）,不同病理分级间HOXD3表达水平差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）与HOXD3低表达组相比,HOXD3高表达组患者的生存期明显缩短,差异有统计学意义（P<0.05）。CGGA数据显示HOXD3表达水平（HR=1.348,95%CI:1.171～1.552,P=0.000）、肿瘤病理分级和异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变状态为胶质瘤患者预后的独立影响因素;TCGA数据显示HOXD3表达水平（HR=2.147,95%CI:1.252～3.681,P=0.005）、年龄、肿瘤病理分级和IDH1突变状态为胶质瘤患者预后的独立影响因素。（3）GO分析、KEGG分析和GSEA结果均提示HOXD3参与细胞周期的调控;Pearson相关分析发现HOXD3的表达水平与多种细胞周期调控基因的表达水平呈明显正相关关系（P<0.05）。结论 HOXD3为胶质瘤预后的独立影响因素,其生物学功能与胶质瘤细胞的周期调控相关。
潘鑫,刘伟,王晓文,胡历博,柴毅,王俊华,张玉琪[5]（2020）在《同源盒基因B2在脑胶质瘤中的表达及其临床意义》文中认为目的探讨同源盒基因B2（HOXB2）在脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法采用生物信息学分析方法分析中国脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库中1 001例脑胶质瘤患者的转录组信息及临床资料。采用Kaplan-Meier分析法探究HOXB2对患者生存期的影响;单因素和多因素Cox回归分析法分析HOXB2表达对脑胶质瘤患者预后的影响。Pearson相关分析法筛选与HOXB2相关的基因,通过基因本体分析（GO）、京都基因和基因组百科全书（KEGG）对这些基因进行功能富集分析。结果 CGGA和TCGA数据库中,HOXB2在世界卫生组织（WHO）分级Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级脑胶质瘤中的表达差异均有统计学意义（均P<0.05）,肿瘤的级别越高,HOXB2的表达水平越高;HOXB2高表达组的脑胶质瘤患者的总体生存时间均低于低表达组（均P<0.01）。多因素Cox回归分析结果显示,CGGA数据库中,HOXB2高表达（HR=1.237,95%CI:1.094～1.398,P<0.001）、肿瘤级别（WHO Ⅳ级）（HR=3.447,95%CI:2.456～4.837,P<0.001）为脑胶质瘤患者生存的独立影响因素;TCGA数据库中,HOXB2高表达（HR=1.580,95%CI:1.320～1.892,P<0.001）、年龄（HR=1.037,95%CI:1.027～1.048,P<0.001）、肿瘤级别（WHO Ⅳ级）（HR=2.500,95%CI:1.782～3.505,P<0.001）和IDH1突变（HR=0.509,95%CI:0.360～0.719,P<0.001）为脑胶质瘤患者生存的独立影响因素。GO和KEGG分析结果显示,HOXB2与细胞外基质、免疫反应、炎性反应等通路密切相关,其表达水平与多种基质金属蛋白酶呈明显的正相关（均P<0.05）。结论在脑胶质瘤组织中,随着肿瘤级别的升高,HOXB2的表达水平也逐渐升高,可作为脑胶质瘤患者预后的预测因素。
刘祥斌[6]（2020）在《HMBOX1在子宫内膜癌中的表达及其意义》文中提出背景子宫内膜癌（Endometrial carcinoma,EC）是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一,多发于围绝经期及绝经后女性。但近年来,EC的发病率持续升高,并有年轻化态势。EC的病因不明,已知主要危险因素有:无排卵、肥胖、高血压、糖尿病、不孕不育、外源性雌激素等。发病机制不清,目前主要认为有两种可能机制:其一与雌激素有关,即雌激素依赖型（Ⅰ型）,雌激素长期作用于子宫内膜而无孕激素拮抗,造成内膜持续增生而发生内膜增生症,如单纯增生、复杂增生、不典型增生,甚至癌变。子宫内膜不典型性增生（Atypical hyperplasia）即为内膜增生症的一种,属于癌前病变。第二种与雌激素无关,多为特殊类型内膜癌（Ⅱ型）,如浆乳癌。EC可较早出现阴道流血等症状,继而可选的早期筛查方法主要有:B型超声、分段诊刮、肿瘤标志物检测等,但这些方法有一定的局限性。当前EC的治疗仍以手术治疗为主,辅以放射、化学药物和激素治疗等一种或多种治疗。病变处于早期患者预后较好,但是晚期病人预后较差;与雌激素无明确关系的Ⅱ型内膜癌患者预后欠佳。目前,有关雌激素以外的靶点,以及雌激素具体作用的分子生物学机制,相关研究仍不够深入。EC诊治工作任务艰巨,因此寻找新的诊断、治疗靶点对于EC的早期诊断、指导治疗及预后评估有重要意义。同源盒基因种类众多,广泛存在于多种物种。大量研究表明同源盒基因在人胚胎发育及细胞分化过程中有重要作用。并已发现多种同源盒基因与肿瘤发生、发展密切相关,且在不同肿瘤组织的表达模式不同。HMBOX1（Homeobox containing 1）基因是同源盒基因家族的一个新成员,实验证实多种人体组织均存在表达,被预测为一种广泛存在的转录抑制因子。HMBOX1基因高度保守,属于肝细胞核因子HNF基因家族。研究已证实HNF同家族分子具有一定的抗肿瘤作用,但目前对于HMBOX1的研究较少,HMBOX1是否参与肿瘤发生、发展的调控尚需大量实验验证。已有的研究表明HMBOX1在不同肿瘤组织中存在异常表达,例如,在肝癌、高级别浆液性卵巢癌、前列腺癌等恶性肿瘤组织中表达降低,预示其可能参与恶性肿瘤的发生、发展。查阅文献,尚未发现EC与HMBOX1关系的相关报道。目的1.研究HMBOX1蛋白在病变子宫内膜组织（包括子宫内膜癌肿瘤组织及不典型增生内膜组织）及正常子宫内膜组织中的表达情况。2.研究HMBOX1蛋白表达与EC临床病理参数之间的相关性。3.探讨HMBOX1在EC发生、发展中的可能作用及潜在的临床意义。方法标本取自2014年2月—2017年12月,在山东大学附属省立医院中心院区妇科行手术治疗的患者,其中子宫内膜样腺癌18例,Ⅱ型子宫内膜癌5例（浆乳癌3例,癌肉瘤2例）,子宫内膜不典型性增生10例（严重程度未行细分）,正常子宫内膜组织14例（其中子宫肌瘤9例,卵巢良性肿瘤5例;术后镜下病理示增生期11例,分泌期3例）,所有组织均为手术切除送病理检查并存档的标本。在山东省立医院中心实验室,利用免疫组织化学技术检测各标本组织中的HMBOX1蛋白表达情况,分析其与临床病理参数相关性。结果1.HMBOX1蛋白主要表达于子宫内膜腺上皮细胞及肿瘤细胞的细胞质中,间质细胞无或仅少量表达,阳性表达呈黄至棕褐色。2.HMBOX1蛋白表达在正常子宫内膜及病变子宫内膜组织中的比较HMBOX1在不同内膜组织差异表达。正常子宫内膜HMBOX1蛋白阳性表达率50%（7/14）,其中低表达（+）占57.1%（4/7）,中等强度（++）表达42.9%（3/7）;不典型性增生子宫内膜HMBOX1蛋白阳性表达率为90%（9/10）,其中低表达（+）33.3%（3/9）,中等强度（++）表达66.7%（6/9）;子宫内膜样腺癌组织HMBOX1阳性表达率100%（18/18）,其中中等强度（++）表达占27.8%（5/18）,高表达（+++）72.2%（13/18）,而Ⅱ型内膜癌HMBOX1蛋白阳性表达率亦为100%（5/5）,但有低表达（+）20%（1/5）,中等强度（++）表达60%（3/5）,高表达（+++）仅占20%（1/5）。免疫组化评分结果:子宫内膜样腺癌组织HMBOX1蛋白表达评分高于正常子宫内膜及不典型性增生子宫内膜,差异有统计学意义（p<0.05）;Ⅱ型子宫内膜癌组织HMBOX1蛋白表达评分亦高于正常子宫内膜（p<0.05）,但与不典型增生内膜组织中HMBOX1蛋白表达无明显差异（p>0.05）。不典型增生子宫内膜HMBOX1蛋白表达评分高于正常子宫内膜,差异有统计学意义（p<0.05）。3.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌分期的关系子宫内膜样腺癌不同FIGO分期与HMBOX1表达无明显差异（p>0.05）。4.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌病理分级的关系高分化（G1）子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织的HMBOX1蛋白表达高于中低分化（G2/G3）,但是差异无统计学意义（p>0.05）。5.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌患者淋巴结转移之间的关系淋巴结转移的子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织HMBOX1蛋白表达略高于无淋巴结转移者,但差异无统计学意义（p>0.05）。HMBOX1蛋白在转移阳性淋巴结的肿瘤细胞组织查见表达,转移阴性淋巴结未见表达。6.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜癌病理类型间的关系子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织中HMBOX1蛋白表达高于Ⅱ型子宫内膜癌（浆乳癌、癌肉瘤）患者肿瘤组织HMBOX1蛋白的表达,差异有统计学意义（p<0.05）。7.HMBOX1蛋白在正常子宫内膜不同时期的表达情况分泌期子宫内膜组织HMBOX1蛋白表达高于增生期子宫内膜组织HMBOX1蛋白的表达,差异有统计学意义（p<0.05）。结论HMBOX1蛋白在子宫内膜样腺癌中表达显着高于不典型增生内膜及正常子宫内膜,而在不典型增生子宫内膜中表达亦高于正常内膜,提示其可能参与了子宫内膜样腺癌的发生、发展过程,对子宫内膜癌样腺癌的早期发现、早期诊断可能具有一定的临床意义;HMBOX1可能成为治疗EC的潜在靶点,并为内膜癌发病机制研究提供新思路。
侯丽娟[7]（2020）在《早期肺腺癌与浸润前病变中TGFβ1相关蛋白及DNA甲基化研究》文中指出目的:1探讨TGFβ1相关蛋白（E-cadherin、CK14、DDAH2、eNOS）在早期肺腺癌上皮-间质转化过程中发挥的作用及表达状况,试图寻找浸润癌发生时肿瘤微环境（肿瘤细胞及间质细胞）改变的证据,从而为浸润癌的准确病理诊断和早期肺腺癌的病理分型提供理论依据。2尝试在石蜡组织中检测RASSF1A、SHOX2基因甲基化状况,寻找早期肺腺癌中DNA甲基化的生物学标志物,进一步丰富早期肺腺癌的病理诊断方法。方法:1筛选山西白求恩医院病理科2012年至2019年早期肺腺癌手术切除标本60例,大部分标本包含一种以上病理类型,按照病理类型分为3组:AAH 18例、AIS 60例、CA（MIA与LPA中的浸润性癌成份）55例,选取正常肺组织（N）作为对照组;2第一部分采用免疫组织化学方法检测各病变组肿瘤细胞（TGFβ1、E-cadherin、CK14）与间质细胞（TGFβ1、DDAH2、eNOS）蛋白表达状况,并分析各蛋白之间的相关性。3在第一部分实验结果的基础上,选择在早期肺腺癌各阶段蛋白表达差异明显的病例,采用RT-PCR方法检测石蜡组织中RASSF1A、SHOX2基因甲基化状况。结果:1从AAH到AIS再到CA的过程中,肿瘤细胞中TGFβ1、E-cadherin、CK14蛋白表达与间质细胞中TGFβ1、DDAH2、eNOS蛋白表达均呈逐渐升高的趋势,P<0.001。2肿瘤细胞TGFβ1、E-cadherin、CK14各蛋白表达之间均无明显相关性;间质细胞中DDAH2与eNOS蛋白表达呈正相关（r=0.441,P<0.001）。3肿瘤细胞与间质细胞蛋白表达的相关性:（1）在AIS组中,肿瘤细胞E-cadherin与间质细胞DDAH2、eNOS蛋白表达均呈正相关;肿瘤细胞CK14与间质成纤维细胞TGFβ1、DDAH2蛋白表达均呈正相关。（2）在浸润癌（CA）组中,TGFβ1在肿瘤细胞与成纤维细胞中的表达呈正相关;肿瘤细胞CK14与间质成纤维细胞TGFβ1及血管内皮细胞eNOS蛋白表达呈正相关。（3）在总病变组（AAH+AIS+CA）中,肿瘤细胞TGFβ1与间质成纤维细胞DDAH2蛋白表达呈正相关。4选取的5例石蜡样本中,其中2例在AIS与CA组织中检测到SHOX2基因甲基化;均未检测到RASSF1A基因甲基化。结论:1在早期肺腺癌各阶段,肿瘤细胞TGFβ1、E-cadherin、CK14蛋白与间质细胞DDAH2、eNOS蛋白各自发挥致癌功能,早在原位腺癌阶段蛋白水平就已发生明显改变。2早期肺腺癌的形成可能是多种蛋白（TGFβ1、E-cadherin、CK14与DDAH2、eNOS）共同作用的结果,特别是在原位腺癌与浸润癌中,多种蛋白协同作用更明显。3肿瘤细胞TGFβ1、E-cadherin、CK14与间质细胞TGFβ1、DDAH2、eNOS的蛋白表达阳性率,在浸润癌中均高于浸润前病变（AAH、AIS）。用免疫组化方法联合检测这5种蛋白表达,有助于病理医生准确识别浸润癌成分,评估浸润灶范围,从而鉴别早期肺腺癌不同病理亚型。4在早期肺腺癌石蜡组织样本中,SHOX2基因较RASSF1A基因更易发生甲基化。
张媛[8]（2020）在《MEOX1在卵巢癌中的表达、功能及分子机制的初步研究》文中提出卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,发病隐匿,恶性程度高,极易发生侵袭、转移和耐药。目前卵巢癌治疗手段包括手术、放疗和化疗,虽然短期有一定疗效,但治疗后患者极易出现转移、复发和耐药,预后差。肿瘤干细胞是肿瘤组织中存在的一群具有自我更新能力和不定向分能力的癌细胞,具有高致瘤性、高侵袭性和抵抗放化疗能力。肿瘤干细胞与肿瘤的转移、复发和耐药密切相关。同源盒基因是参与调控胚胎发育的重要转录因子,该基因家族均含有一段183bp高度保守的同源结构域。根据在染色体上的位置,同源盒基因可分为同源盒Ⅰ类和Ⅱ类基因。近年来研究发现,同源盒Ⅱ类基因MEOX1在多种肿瘤组织中高表达,并能调控肿瘤细胞的增殖和迁移,提示其在肿瘤的发生发展中起重要作用。我们在前期研究首次发现,MEOX1在乳腺癌组织中高表达,进一步分析发现MEOX1细胞核阳性表达与乳腺癌患者生存率、分期和淋巴结转移密切相关。功能研究还发现,沉默MEOX1基因可显着抑制乳腺癌细胞的增殖、侵袭和自我更新能力。同时我们还发现,MEOX1在肺癌组织中高表达,且与非小细胞肺癌患者的淋巴结转移、分期和生存期显着相关。另外,敲降MEOX1基因能显着抑制肺癌细胞的增殖和自我更新能力。在卵巢癌中,有研究提示MEOX1参与PBX1基因的调控,且癌症基因组图谱（TCGA）数据库显示,MEOX1与PBX1在卵巢癌组织中共同高表达。目前有关MEOX1在卵巢癌组织中的蛋白表达情况及临床相关性、生物学功能、及其分子机制尚未见报道,值得研究。首先,我们在癌细胞系百科全书（CCLE）中对MEOX1在不同癌细胞中的mRNA水平进行了分析。结果显示,MEOX1在多种癌细胞中高表达,且在卵巢癌细胞系中表达较高。GEPIA数据库中分析了 MEOX1在常见肿瘤及其配对正常组织中的表达情况,结果显示与其他癌组织相比,MEOX1在卵巢癌组织中高表达。通过cBioPortal数据库进一步分析发现,MEOX1异常表达与卵巢癌患者的不良预后相关。以上生物信息学分析显示,卵巢癌中MEOX1在mRNA水平高表达。进一步采用免疫组织化学方法检测205例卵巢癌患者中MEOX1蛋白表达水平,结果显示,MEOX1在卵巢癌组织中高表达,阳性率达67.8%（139/205）。临床相关性分析表明,MEOX1表达与卵巢癌患者的N分期（P=0.027）、M分期（P=0.037）、病理分级（P=0.042）、转移（P=0.009）密切相关,但与患者的年龄、肿瘤大小、T分期、临床分期、复发无关。Log-rank test分析MEOX1与卵巢癌患者预后的关系,发现MEOX1阳性组卵巢癌患者的总生存期和无病生存期均显着低于MEOX1阴性组患者,提示MEOX1与卵巢癌患者的不良预后密切相关。为了研究MEOX1的在卵巢癌中的体外功能,我们首先检测了实验室保藏的5株卵巢癌细胞系中MEOX1的表达情况。结果显示MEOX1在卵巢癌SKOV3、OVCAR3、A2780和OAW28细胞中高表达,在COV362细胞中表达最低。进一步选择MEOX1高表达的SKOV3、OAW28细胞和低表达的COV362细胞分别用于敲降和过表达MEOX1的体外功能研究。siRNA敲降结果显示,两条siRNA序列的敲降效率均在70%以上。CCK8结果显示,敲降MEOX1能显着抑制OAW28和SKOV3细胞的增殖能力（P<0.0001）。敲降MEOX1能显着抑制SKOV3细胞的侵袭能力,抑制率分别为52.65%和41.34%（P<0.0001）。敲降MEOX1后OAW28细胞侵袭能力也受到显着抑制（P<0.0001）。迁移实验显示,敲降MEOX1后,SKOV3细胞的迁移能力受到明显抑制,抑制率分别为46.30%和39.45%（P<0.0001）。敲降MEOX1后OAW28细胞迁移能力也受到显着抑制（P<0.0001）。无血清成球实验显示,敲降MEOX1后,OAW28细胞的自我更新能力也受到了显着抑制,抑制率分别为48.97%和42.72%（P<0.0001）。同样,过表达MEOX1也能显着促进COV362和OAW28细胞的增殖、迁移、侵袭、自我更新能力。且过表达MEOX1可以减弱卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。分子机制研究发现,过表达MEOX1后,COV362细胞中STAT3总蛋白水平略有提高,而OAW28细胞中STAT3总蛋白水平没有变化,STAT3在Tyr705位点发生磷酸化。为了进一步验证MEOX1对STAT3的调控,我们使用STAT3的抑制剂BBI608分别处理OAW28细胞。结果发现BBI608可显着抑制卵巢癌细胞的侵袭、迁移和自我更新能力,并呈剂量依赖关系,BBI608浓度越高,其抑制作用越强。过表达MEOX1后,BBI608的抑制作用可得到部分恢复。小分子抑制实验与敲降、过表达结果趋势一致,进一步证明MEOX1能通过激活STAT3信号通路促进卵巢癌细胞的迁移、侵袭和自我更新能力。另外,我们还发现过表达MEOX1卵巢癌细胞中干性调控基因Nanog、OCT4、Gli2也显着上调,提示MEOX1基因在肿瘤干细胞的干性维持中发挥重要作用。综上所述,MEOX1在卵巢癌组织、细胞中均高表达。MEOX1在卵巢癌组织中的表达水平与卵巢癌患者的N分期、M分期、病理分级、转移和不良预后密切相关。初步的分子机制研究发现,MEOX1通过磷酸化STAT3 Tyr705位点,激活STAT3信号通路,促进卵巢癌细胞的迁移、侵袭和自我更新能力以及增加化疗药物抵抗。本研究结果提示MEOX1可能作为卵巢癌患者预后的分子标志物,以及为靶向卵巢癌干细胞治疗提供候选靶标分子。
张晓军[9]（2020）在《SIX1调控胶质瘤微环境致上皮细胞间质转化的分子机制及与临床相关性研究》文中研究说明背景:神经胶质细胞瘤（glioma）因具有高发病率、高致死率、高复发率等特点,目前无最新的有效的治疗手段,给国家、社会、家庭、个人带来了沉重的经济负担。因此深入解析胶质瘤的发病机制是未来降低发病率、复发率及死亡率所面临的巨大挑战和重大需求。已有的研究表明:微环境在肿瘤进展中扮演重要角色,胶质瘤干细胞（glioma stem cells,GSCs）是肿瘤微环境的重要执行者,在利用肿瘤微环境的同时,还具有主动调节重塑微环境的生理特性,这种与微环境之间相互利用的动态变化最终导致了胶质瘤的浸润进展。因此,探索GSCs在肿瘤微环境所产生的生物学效应是什么对于了解神经胶质细胞瘤进展具有重要的临床指导意义。肿瘤上皮细胞间质转化（Epithelial Mesenchymal Transition,EMT）是上皮细胞在微环境下发生的向肌成纤维细胞转化的生物学进程。已有的研究表明:GSCs在微环境下通过分泌肿瘤转化生长细胞因子（Transforming growth factor beta 1 TGF-β1）、白介素-1（Interleukin-1 IL1）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth facto VEGF）、血小板衍生细胞生长因子（platelet-derived growth factor PDGF）等细胞因子,进而活化上皮细胞 TGF-β、PDGF、VEGF等通路。由此可见:GSCs微环境致多种炎症因子和多条信号通路的过度激活是EMT发生和维系的重要基础。但是能否能够找到控制它们活性的共同靶点是目前尚未解决的科学问题。同源盒基因家族中的成员SIX1是影响细胞分化、增殖和生存的重要蛋白,它对哺乳动物身体、器官的发育有重要作用。目前同源盒基因SIX1在研究恶性肿瘤疾病的进展及早期诊断、预后中有深入地研究,特别是在寻找耐药机制和生产精准靶向新药方面取得重大突破。所以我们推测:同源盒基因家族成员SIX1可能是调控GSCs细胞致肿瘤EMT进展的共同靶点。目的:1、阐明在微环境中SIX1对胶质瘤干细胞的影响2、基于SIX1研究胶质瘤干细胞致EMT进展的分子机制3、解析SIX1是胶质瘤干细胞激活多条信号通路致EMT进展的关键靶点4、明确SIX1是评估胶质瘤进展及预后的有效指标方法:首先利用无血清培养联合免疫磁珠方法提取胶质瘤干细胞,流式及免疫荧光进行鉴定及观察有无SIX1蛋白表达;SIX1siRNA方法干扰GSCs细胞,实时定量PCR及免疫印迹验证SIX1蛋白表达;ELISA方法观察SIX1对细胞各组TGF-β1、PDGF、VEGF细胞因子的表达水平的影响;细胞克隆方法观察SIX1对细胞各组对细胞增殖的影响。进一步我们利用Transwell模型对GSCs细胞与胶质瘤细胞（U251）进行共培养模型,免疫荧光观察U251细胞是否存在SIX1蛋白的表达;SIX1siRNA方法干扰U251细胞,实时定量PCR及免疫印迹验证其SIX1蛋白表达后,光学显微镜观察GSCs细胞对U251细胞形态学影响;免疫荧光及免疫印迹检测GSCs细胞对U251细胞转分化的影响;免疫印迹检测SIX1 对 TGFβ/P-smad2/3、PDGF/E-rk、VEGF/MAPK 活性的影响。最后利用临床样本进行免疫组化染色,观察胶质瘤组织中SIX1蛋白的表达情况;根据胶质瘤组织中SIX1蛋白的表达情况,采用多因素回归分析及卡方检验评价SIX1与胶质瘤恶性程度、患者生存时间的相关性分析。结果:1、分选的CD133+GSCs经流式细胞技术验证后分选率可达95%;SIX1siRNA抑制CD133+GSCsSIX1表达后,增殖速度明显减慢（P<0.05）。SIX1siRNA抑制CD133+GSCsSIX1表达后TGFβ1、VEGF、PDGF细胞因子表达明显下降（P<0.05）。2、Transwell建立CD133+GSCs与U251细胞共培养模型,结果发现SIX1siRNA转染U251细胞后,能明显减弱CD133+GSCs致U251细胞形态的变化,同时纤维细胞表型标记蛋白α-SMA表达下调,而E-Cadherin表达升高。免疫印迹发现:在CD133+GSCs致U251细胞转化中,SIX1siRNA能明显抑制TGFβR、VEGFR、PDGFβR关键受体及下游磷酸化蛋白pSmad2/3、MAPK、pERK蛋白表达。3、免疫组化检测结果发现恶性胶质瘤临床组织样本中SIX1的表达明显高于正常的脑组织（P<0.05）。统计学分析发现:SIX1的表达与临床资料的年龄、性别无明显相关性,但与WHO定义的神经胶质瘤分级呈正相关,且SIX1表达越高,肿瘤分级越高（P<0.05）;同时统计学分析也发现:SIX1的表达与患者诊断后的生存时间有明显相关性,SIX1表达越高,诊断后的生存时间越短（P<0.05）。结论:1.在微环境中SIX1可影响胶质瘤干细胞的增殖活化2.SIX1是胶质瘤干细胞致EMT进展的重要调控靶点3.SIX1可作为评价胶质瘤恶性程度及生存预后的有效指标。
张蓓蓓[10]（2020）在《Msx1在激素调控山羊子宫内膜上皮细胞重塑中的作用研究》文中指出哺乳动物胚胎植入是一个复杂且协调的过程。胚胎的成功植入需要良好容受性的子宫内膜和具有黏附能力的健康囊胚,以及两者之间的相互协调作用。在山羊胚胎附植期,子宫内膜在P4、E2和IFNτ等激素的共同作用下发生动态改变,从而为胚胎附植提供最佳的子宫内环境。子宫内膜上皮细胞作为囊胚的第一个接触点,在子宫内膜容受性形成阶段发生重塑,形状从柱状变成立方状、顶端微绒毛减少。伴随着结构的改变,子宫内膜上皮细胞的分泌和粘附等功能也发生变化。尽管大量参与山羊胚胎附植过程的基因、调控因子和分子网络被发现,但是激素如何调控子宫内膜容受性形成阶段子宫内膜上皮细胞的重塑及其调控机制仍不清楚。Msx基因家族作为同源盒基因最古老,最保守的家族之一在胚胎发育、器官发生和肿瘤发生等复杂过程中起着重要的作用。研究发现Msx1参与调节小鼠容受性子宫内膜形成期间子宫内膜上皮细胞极性的改变,同时在妇女不孕症中也发现Msx1的异常表达。但是其在山羊胚胎附植期的作用以及调节机制尚不清楚。本研究利用P4、E2和IFNτ联合作用模拟山羊妊娠早期子宫内膜上皮细胞所处的激素环境。通过RT-q PCR、Western Blot、慢病毒介导干扰、细胞免疫荧光染色、转染过表达载体、ELISA和细胞球粘附等方法,研究Msx1对子宫内膜上皮细胞重塑的影响。主要结果如下:（1）山羊子宫内膜上皮细胞中Msx1的表达受到P4和E2直接或间接的调控。P4、E2和IFNτ共同作用山羊子宫内膜上皮细胞时,促进Msx1的表达。激素联合作用下CDH2表达量升高,上皮极性蛋白基因par3、α-PKC、scribble、Lgl2和紧密连接分子ZO-1、occludin转录水平下降。（2）设计并构建了针对山羊Msx1干扰载体p CD513B-U6-sh Msx1,慢病毒包装获得病毒液感染子宫内膜上皮细胞并检测慢病毒干扰效率。P4、E2和IFNτ共同作用下,干扰Msx1的表达下调了促孕体伸长基因ISG15、CXCL10和RSAD2的m RNA水平,降低了胎盘滋养层细胞球的粘附率,促进了PGF2α的分泌。同时抑制了CDH2的表达,上调了par3、α-PKC、scribble、Lgl2和ZO-1、occludin的m RNA表达水平。没有激素刺激下,通过转染过表达载体GV362-Msx1上调Msx1的表达促进了CDH2的表达、抑制了上皮极性蛋白基因par3、α-PKC、scribble、Lgl2和紧密连接分子ZO-1、occludin的转录水平。促孕体伸长基因ISG15、CXCL10和RSAD2的表达也极显着的升高。（3）激素联合作用下干扰EECs中Msx1的表达抑制了UPR通路标志蛋白phopho EIF2S1、phopho IRE1和XBP1的表达,但对Cleaved ATF6没有显着影响。内质网应激激活剂Tg预处理sh Msx1 EECs恢复了Msx1表达抑制导致的CDH2表达的降低,降低了par3、α-PKC、scribble、Lgl2和ZO-1、occludin的m RNA水平。内质网应激抑制剂4-PBA预处理sh Msx1 EECs增强了Msx1表达抑制导致的CDH2表达降低、促进了scribble、Lgl2和ZO-1、occludin基因的转录。综上所述,本研究发现Msx1作为激素调节基因,在山羊早期妊娠阶段激素调控子宫内膜上皮细胞重塑中具有重要作用。为进一步研究山羊妊娠早期激素调控子宫内膜重塑提供了试验依据。
二、同源盒基因和肿瘤相关性研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、同源盒基因和肿瘤相关性研究进展（论文提纲范文）
（1）基于生物信息学分析HOXD11在脑胶质瘤中的生物学功能和意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料和分析方法 |
| 1. 胶质瘤公共数据库数据获取及分析 |
| 2. 荧光定量PCR的实验及其材料 |
| 3. 统计方法 |
| 第三章 结果 |
| 1. HOXD11在胶质瘤中差异性表达 |
| 2. HOXD11在人脑胶质瘤中的表达情况 |
| 3. HOXD11表达与胶质瘤患者预后关系 |
| 4. 单因素及多因素分析 |
| 5. GO和KEGG分析 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 研究的局限和展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HOX基因在胶质瘤研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 简介 |
（2）HOXB9在子宫内膜癌危险分层中的研究价值（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 简易组织芯片模型的制备及推广 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验研究 |
| 材料与方法 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 结果 |
| 1 组织芯片蜡块的制备 |
| 2 组织芯片HE切片染色及组织芯片免疫组化染色结果 |
| 讨论 |
| 第三章 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 HOXB9 在子宫内膜癌危险分层中的研究价值 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验研究 |
| 材料和方法 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 结果 |
| 1 子宫内膜癌临床病理特征 |
| 2 在子宫内膜癌组织及正常子宫内膜组织中HOXB9 蛋白的表达差异 |
| 3 HOXB9 在子宫内膜癌危险分层中的研究价值 |
| 4 HOXB9 蛋白与高级别子宫内膜癌临床病理特征及预后的相关性分析 |
| 5 HOXB9 蛋白与子宫内膜样癌临床病理特征及预后的相关性分析 |
| 讨论 |
| 1 子宫内膜癌患者的临床病理学特征 |
| 2 HOXB9 在子宫内膜癌危险分层中的研究价值 |
| 3 子宫内膜癌术后出现不良预后的影响因素分析 |
| 4 HOXB9 蛋白表达与高级别子宫内膜癌患者临床病理特征及预后的相关性分析 |
| 5 HOXB9 蛋白表达与子宫内膜样癌患者临床病理特征及预后的相关性分析 |
| 第三章 结论 |
| 1 主要结论 |
| 2 研究展望及局限性 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 同源盒基因B9 在恶性实体瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| POLE基因突变与子宫内膜癌临床病理特征及预后的相关性分析-荟萃分析 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（3）Abhd5/HOXA13促进结肠癌恶性表型的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 Abhd5缺失调节YAP信号通路促进结肠癌细胞自我更新 |
| 2.1 Abhd5缺失促进结肠癌细胞自我更新能力 |
| 2.2 ABHD5缺失通过非β-Catenin依赖途径激活Wnt通路靶基因Met,进而促进结肠癌细胞自我更新能力 |
| 2.3 Abhd5缺失促进YAP核定位及活性,进而激活Wnt靶基因Met的表达 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 Abhd5通过调节SET1A活性调控YAP赖氨酸342位点甲基化对结肠癌“干性”相关基因转录表达的调控作用 |
| 3.1 Abhd5缺失诱导YAP K342甲基化,进而促进YAP核定位及活性 |
| 3.2 Abhd5缺失促进SET1A介导的YAP K342甲基化,进而促进YAP核定位及活性 |
| 3.3 小结 |
| 第四章 Abhd5调控DPY30蛋白稳定性及入核影响SET1A活性的分子机制 |
| 4.1 Abhd5缺失通过非PNPLA2依赖途径促进SET1A诱导的YAP甲基化 |
| 4.2 Abhd5在胞浆中结合SET1A辅助蛋白DPY30促进其泛素化降解,进而抑制DPY30入核发挥其促SET1A诱导YAPK342甲基化 |
| 4.3 Met的药理学抑制作用可降低Abhd5~(low)DPY30~(high)Met~(high)肿瘤的原代结肠癌细胞的干性 |
| 4.4 小结 |
| 4.5 部分总结 |
| 第五章 同源盒转录因子HOXA13对结肠癌生物学行为的影响及作用机制 |
| 5.1 同源盒转录因子HOXA13表达与结肠癌临床病理特征相关性研究 |
| 5.2 同源盒转录因子HOXA13对结肠癌细胞生物学行为的影响及其分子机制 |
| 5.3 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 结肠癌的表观遗传学:生物标志物和治疗潜力 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（6）HMBOX1在子宫内膜癌中的表达及其意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）早期肺腺癌与浸润前病变中TGFβ1相关蛋白及DNA甲基化研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 第一部分 早期肺腺癌与浸润前病变中TGFβ1 相关蛋白研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 样本资料 |
| 1.2 病理诊断及样本分组 |
| 1.3 研究方法 |
| 1.4 结果判读 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 肿瘤细胞中蛋白表达状况 |
| 2.2 间质细胞中蛋白表达状况 |
| 2.3 肿瘤细胞与间质细胞蛋白表达的相关性 |
| 3 讨论 |
| 3.1 早期肺腺癌的病理学概念 |
| 3.2 TGFβ1 相关蛋白在肿瘤形成中的作用及相互关系 |
| 3.3 肿瘤细胞:多种蛋白表达,共同促进早期肺腺癌的发生发展 |
| 3.4 间质细胞:多种蛋白协同作用,促进早期肺腺癌的发生发展 |
| 3.5 肿瘤细胞与间质细胞:多种蛋白相互作用 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 早期肺腺癌与浸润前病变中RASSF1A、SHOX2 基因甲基化研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 样本资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 结果判读 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（8）MEOX1在卵巢癌中的表达、功能及分子机制的初步研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、实验材料 |
| 1. 细胞株 |
| 2. 免疫组织芯片 |
| 3. 主要试剂与材料 |
| 4. 主要仪器与设备 |
| 5. 计算机分析软件 |
| 6. 主要自配试剂及配方 |
| 7. PCR引物 |
| 8. siRNA |
| 9. 稳定过表达MEOX1的慢病毒载体图谱 |
| 二、实验方法 |
| 1. 细胞培养 |
| 2. 固定细胞免疫荧光 |
| 3. 瞬时转染siRNA |
| 4. 稳转细胞株的构建 |
| 5. RNA的提取和qPCR |
| 6. Western blot |
| 7. 细胞增殖实验 |
| 8. 细胞迁移实验 |
| 9. 细胞侵袭实验 |
| 10. 无血清成球实验 |
| 11. 细胞耐药实验 |
| 12. 免疫组织化学染色 |
| 13. 免疫组织化学染色结果判定标准 |
| 14. 统计学分析 |
| 实验结果 |
| 一、MEOX1在卵巢癌中的表达 |
| 1. 数据库中MEOX1的表达 |
| 1.1 CCLE数据库中MEOX1在不同癌细胞系的表达情况 |
| 1.2 GEPIA数据库中MEOX1的表达情况 |
| 1.3 cBioPortal数据库中MEOX1与卵巢癌患者无病生存期的关系 |
| 2. MEOX1在卵巢癌组织中的表达 |
| 2.1 MEOX1在卵巢癌组织中高表达 |
| 2.2 MEOX1与卵巢癌临床病理特征的关系 |
| 2.3. MEOX1与卵巢癌预后相关性分析 |
| 3. MEOX1在卵巢癌细胞系中的表达 |
| 二、MEOX1在卵巢癌细胞中的定位 |
| 1. Gene Cards数据库预测MEOX1在细胞中的定位 |
| 2. 免疫荧光检测MEOX1在卵巢癌细胞中的定位 |
| 三、MEOX1的体外功能研究 |
| 1. 敲降MEOX1对卵巢癌细胞体外功能的影响 |
| 1.1 MEOX1基因siRNA干扰序列的筛选 |
| 1.2 敲降MEOX1对卵巢癌细胞增殖能力的影响 |
| 1.3 敲降MEOX1对卵巢癌细胞侵袭能力的影响 |
| 1.4 敲降MEOX1对卵巢癌细胞迁移能力的影响 |
| 1.5 敲降MEOX1对卵巢癌细胞自我更新能力的影响 |
| 2. 过表达MEOX1对卵巢癌细胞体外功能的影响 |
| 2.1 MEOX1过表达细胞株的构建及鉴定 |
| 2.2 过表达MEOX1对卵巢癌细胞增殖能力的影响 |
| 2.3 过表达MEOX1对卵巢癌细胞侵袭能力的影响 |
| 2.4 过表达MEOX1对卵巢癌细胞迁移能力的影响 |
| 2.5 过表达MEOX1对卵巢癌细胞自我更新能力的影响 |
| 2.6 过表达MEOX1对卵巢癌细胞耐药能力的影响 |
| 四、MEOX1相关分子机制研究 |
| 1. 过表达MEOX1对干性相美基因的影响 |
| 2. 过表达MEOX1可激活STAT3信号通路 |
| 3. BBI608抑制卵巢癌细胞的自我更新能力 |
| 4. BBI608抑制卵巢癌细胞的侵袭能力 |
| 5. BBI608抑制卵巢癌细胞的迁移能力 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 论文综述一 同源盒基因MEOX1在肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 论文综述二 同源盒基因在肿瘤中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 资金资助 |
| 已发表论文 |
（9）SIX1调控胶质瘤微环境致上皮细胞间质转化的分子机制及与临床相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 SIX1对微环境下胶质瘤干细胞增殖活化及其生物学效应的影响 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 SIX1调控多条信号通路参与EMT致胶质瘤进展的分子机制 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 SIX1与恶性胶质瘤临床特征的相关性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 展望 |
| 缩略词表 |
| 成果 |
| 致谢 |
（10）Msx1在激素调控山羊子宫内膜上皮细胞重塑中的作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 |
| 第一章 子宫内膜容受性的研究进展 |
| 1.1 子宫内膜 |
| 1.1.1 子宫内膜结构 |
| 1.1.2 子宫内膜的发育 |
| 1.2 子宫内膜容受性 |
| 1.2.1 子宫内膜上皮细胞重塑 |
| 1.2.2 子宫内膜容受性的分子生物学指标 |
| 1.3 参与调节子宫内膜功能的激素 |
| 1.3.1 雌激素的调节作用 |
| 1.3.2 孕酮的调节作用 |
| 1.3.3 干扰素τ的调节作用 |
| 第二章 同源盒基因研究进展 |
| 2.1 同源盒基因 |
| 2.2 Msx基因家族 |
| 2.2.1 Msx1的基因结构 |
| 2.2.2 Msx1的功能 |
| 2.3 Msx1在胚胎植入中的作用 |
| 2.4 研究目的与意义 |
| 试验研究 |
| 第三章 激素对Msx1表达和山羊子宫内膜上皮细胞重塑的影响 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 主要试剂 |
| 3.1.2 主要仪器 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 永生化山羊子宫内膜上皮细胞(EECs)的培养 |
| 3.2.2 子宫内膜上皮细胞的激素 |
| 3.2.3 细胞总RNA的提取 |
| 3.2.4 RT-q PCR检测 |
| 3.2.5 细胞全蛋白的提取 |
| 3.2.6 Western Blot分析 |
| 3.2.7 数据统计分析 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 不同浓度雌激素或孕酮刺激下Msx1的表达情况 |
| 3.3.2 在模拟妊娠早期的子宫内膜激素环境时Msx1的表达情况 |
| 3.3.3 激素的联合作用对子宫内膜上皮细胞的重塑的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 Msx1对山羊子宫内膜上皮细胞重塑的影响 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 菌株和质粒 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.2 主要仪器 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 EECs和 GTCs的培养 |
| 4.2.2 山羊Msx1基因sh RNA慢病毒载体构建 |
| 4.2.3 山羊Msx1过表达载体的构建 |
| 4.2.4 细胞免疫荧光 |
| 4.2.5 前列腺素的检测 |
| 4.2.6 细胞粘附能力的检测 |
| 4.2.7 数据统计分析 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 shMsx1慢病毒干扰载体构建、包装和鉴定 |
| 4.3.2 干扰Msx1对子宫内膜上皮细胞功能的影响 |
| 4.3.3 干扰Msx1对子宫内膜上皮细胞重塑的影响 |
| 4.3.4 Msx1重组过表达载体的构建与检测 |
| 4.3.5 Msx1重组过表达质粒效率检测 |
| 4.3.6 过表达Msx1对子宫内膜重塑的影响 |
| 4.3.7 过表达Msx1对EECs中促进孕体伸长基因表达的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 内质网应激介导的UPR通路在Msx1 调控子宫内膜上皮细胞重塑中的作用 |
| 5.1 材料 |
| 5.1.1 主要试剂 |
| 5.1.2 主要仪器 |
| 5.2 方法 |
| 5.2.1 sh Msx1 EECs的培养 |
| 5.2.2 内质网应激激活剂、抑制剂对EECs的处理 |
| 5.2.3 全RNA提取和RT-q PCR检测 |
| 5.2.4 细胞全蛋白的提取和Western Blot分析 |
| 5.2.5 数据统计分析 |
| 5.3 结果与分析 |
| 5.3.1 激素联合作用下干扰Msx1对UPR通路的影响 |
| 5.3.2 Tg或4-PBA预处理sh Msx1 EECs对子宫内膜上皮细胞重塑的影响 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
四、同源盒基因和肿瘤相关性研究进展（论文参考文献）
- [1]基于生物信息学分析HOXD11在脑胶质瘤中的生物学功能和意义[D]. 卢本兆. 汕头大学, 2021
- [2]HOXB9在子宫内膜癌危险分层中的研究价值[D]. 王燕茹. 兰州大学, 2021(12)
- [3]Abhd5/HOXA13促进结肠癌恶性表型的作用及机制研究[D]. 顾焱. 中国人民解放军陆军军医大学, 2020(07)
- [4]同源盒基因D3在胶质瘤中的表达及其生物学功能分析[J]. 赵亚鹏,王艳敏,张振宇,刘献志. 中华神经医学杂志, 2020(10)
- [5]同源盒基因B2在脑胶质瘤中的表达及其临床意义[J]. 潘鑫,刘伟,王晓文,胡历博,柴毅,王俊华,张玉琪. 中华神经外科杂志, 2020(09)
- [6]HMBOX1在子宫内膜癌中的表达及其意义[D]. 刘祥斌. 山东大学, 2020(09)
- [7]早期肺腺癌与浸润前病变中TGFβ1相关蛋白及DNA甲基化研究[D]. 侯丽娟. 山西医科大学, 2020(11)
- [8]MEOX1在卵巢癌中的表达、功能及分子机制的初步研究[D]. 张媛. 北京协和医学院, 2020
- [9]SIX1调控胶质瘤微环境致上皮细胞间质转化的分子机制及与临床相关性研究[D]. 张晓军. 南方医科大学, 2020(01)
- [10]Msx1在激素调控山羊子宫内膜上皮细胞重塑中的作用研究[D]. 张蓓蓓. 西北农林科技大学, 2020(02)